心肺能力と腸内細菌叢：低CRF(心肺能力)では腸内細菌α多様性の低下や短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌減少、病原菌が増加:「リーキーガット」を引き起こす
心肺能力と腸内細菌叢：低CRFでは腸内細菌のα多様性の低下や、短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌減少、Holdemania, Veillonella, Escherichia/Shigella, Citrobacter, Enterobacteriaceae（病原菌）が増加し、多様性の低下や病原菌の増殖により「リーキーガット」を引き起こす可能性がある
Markus, Marcello Ricardo Paulista, Frank-Ulrich Weiss, Johannes Hertel, Stefan Weiss, Malte Rühlemann, Corinna Bang, Andre Franke, ほか. 「Lower cardiorespiratory fitness is associated with an altered gut microbiome. The Study of Health in Pomerania (SHIP)」. Scientific Reports 15, no. 1 (2025年2月12日): 5171. https://doi.org/10.1038/s41598-025-88415-4.
座位行動（Sedentarism）と腸内細菌叢の関係についての研究
座位行動（sedentarism）は身体活動レベルの低下を特徴とし、肥満や心血管・代謝性疾患のリスク因子となる。また、腸内細菌叢の構成や多様性にも悪影響を及ぼし、それが健康に有害な結果をもたらす可能性がある。一方で、心肺体力（cardiorespiratory fitness, CRF）は心血管リスク因子や疾患、さらには全死亡率と逆相関し、独立した関連を持つことが知られているが、低CRFと腸内細菌叢の関係については十分に解明されていない。
本研究では、ドイツ・ポメラニア地域で実施された**健康調査（Study of Health in Pomerania, SHIP）**の2つの独立した集団ベースコホート（SHIP-STARTおよびSHIP-TREND）に参加した3,616名を対象に分析を行った。参加者は、**標準化された症状限定型心肺運動負荷試験（cardiopulmonary exercise testing, CPET）**を実施し、また糞便サンプルを収集して腸内細菌叢のプロファイル（16S rRNA遺伝子シーケンシング）を解析した。
交絡因子を調整した上で、CRFと腸内細菌叢の組成との横断的な関連を解析したところ、以下の結果が得られた。
CRFが低い群では、腸内細菌の多様性が低下していた。
短鎖脂肪酸を産生する有益な細菌（Butyricoccus、Coprococcus、分類不能なRuminococcaceaeおよびLachnospiraceae）が減少していた。
一方で、Escherichia/ShigellaやCitrobacterといった日和見病原菌が増加していた。
低い心肺体力は、炎症促進状態（proinflammatory state）と関連する腸内細菌叢のパターンと結びついていた。
これらの関連は、体重や血糖コントロールの影響とは独立していた。
本研究の結果は、低CRFが腸内細菌叢の組成に悪影響を及ぼし、炎症状態を促進する可能性があることを示唆している。
序文要約
腸内マイクロバイオームは、腸内に生息する微生物の総体であり、その構成は年齢、性別、遺伝、食事、体重などの要因によって決まる。
肥満や糖尿病などの疾患は、腸内細菌叢の変化と関連しており、逆に腸内細菌叢もこれらの疾患の発症・進行に影響を与える。
**高カロリー食と座位行動（sedentarism）**は、肥満および代謝性疾患の主な原因である。
治療法としては、食事の改善とともに、身体活動の増加が推奨される。
運動が腸内細菌叢に与える影響については、主に健康な成人やアスリートを対象とした研究で、腸内細菌の構成、多様性、抗炎症効果が改善されることが示されている。
一般集団では運動不足が主流であり、腸内細菌叢との関連についての研究が不足している。
座位行動の影響は、単純に運動不足の逆とは限らず、独自の病態生理学的メカニズムを持つ可能性がある。
**心肺体力（CRF）**は、心血管・呼吸器系が筋肉に血液と酸素を供給する能力であり、遺伝的要因と運動習慣が主要な決定因子となる。
CRFは、心血管リスク、疾患、全死亡率と独立して逆相関することが知られている。
低CRFと筋力低下は、心臓や肝臓に直接的な悪影響を及ぼすことが示されている。
低CRFが腸内細菌叢に及ぼす影響についての大規模研究はこれまで存在しない。
本研究の目的は、ポメラニア健康調査（SHIP）の2つのコホート（合計3,616名）を対象に、低CRFと腸内細菌叢の関連を分析することである。
研究方法
研究対象者（Study participants）
データは ポメラニア健康調査（SHIP） の2つのコホート（SHIP-START、SHIP-TREND）から収集。
SHIP-START（西ポメラニア地域、ドイツ北東部）
20～79歳のランダムクラスターサンプル（6,265名）から4,308名がベースライン（SHIP-START-0）に参加（68.8%の応答率）。
SHIP-START-1（2002～2006年）：3,949名のうち3,300名が追跡調査に参加（83.6%）。
SHIP-START-2（2008～2012年）：3,708名のうち2,333名が参加（62.9%）。
SHIP-TREND（2008～2012年にSHIP-STARTと並行して実施）
20～79歳の8,826名のランダムサンプルから4,420名が参加（50.1%の応答率）。
既存のSHIP参加者は除外。
本研究では SHIP-START-2とSHIP-TREND-0のデータを統合（6,753名, 女性52.0%）。
うち 3,616名（50.0%女性）が心肺運動負荷試験（CPET）を実施し、糞便サンプルを収集。
BMI、HbA1c、喫煙歴、食事スコア（FFS）の欠損により9名除外。
抗生物質使用者49名除外。
最終的な分析対象者は 3,558名（49.9%女性、20～90歳）。
心肺運動負荷試験（CPET）
電磁ブレーキ式エルゴメーター（Ergoselect 100, Ergoline, Germany） を使用。
修正Jonesプロトコル に基づき症状限定型の運動負荷試験を実施。
運動前：3分間の安静、1分間の無負荷サイクリング（20W, 約60rpm）。
運動中：1分ごとに16W負荷増加（最大努力時まで継続）。
運動後：5分間の回復フェーズ。
連続測定項目：ECG（12誘導）、血圧、酸素飽和度。
ガス交換指標（Gas exchange variables）
呼吸変数を10秒間隔で分析（Oxycon Pro system, Jaeger/Viasys Healthcare）。
測定指標
ピーク酸素摂取量（VO₂peak）：最高の10秒平均値（L/min）。
ピーク酸素脈（Peak O₂ pulse）：VO₂peak ÷ 最大心拍数（mL/拍）。
最大作業容量（Wattmax）：達成した最大負荷（W）。
嫌気性代謝閾値（VO₂@AT）：V-slope法で算出（mL/min）。
換気効率（VE/VCO₂ slope）：肺換気量（VE）とCO₂排出量（VCO₂）の比。
腸内細菌叢解析（16S rRNA gene sequencing）
糞便サンプルの収集：自宅でDNA安定化EDTAバッファー入りチューブに採取し、郵送または持参。
DNA抽出：PSP Spin Stool DNA Kit（Stratec Biomedical AG）。
16S rRNAシーケンス：MiSeqプラットフォーム（Illumina）。
ターゲット領域：V1-V2領域（27F/338Rプライマー）。
データ処理：DADA2パイプラインを使用。
遺伝子配列の分類：Bayesian分類器とRDPデータベース。
腸内細菌叢の分類（Assignment of taxonomy）
データ処理
CASAVA 1.8.2でFastQファイル作成。
DADA2（v.1.10）でデータクリーニングとASV（Amplicon Sequence Variant）抽出。
ノイズ除去・エラー補正
5'末端から5塩基切断（200bp/150bpに調整）。
エラー閾値（曖昧塩基、PhiX配列、エラー2以上の配列を除外）。
分類：RDPデータベースv.16を使用したベイズ分類。
微生物多様性評価
α多様性（1サンプル内の微生物種の多様性）：Inverse Simpson’s Index。
β多様性（異なるサンプル間の微生物種の違い）：Bray-Curtis距離、UniFrac距離。
表現型データ（Phenotypic data）
BMI：体重（kg）÷ 身長²（m²）。
食事評価（Food Frequency Score, FFS）
15の食品群（肉、魚、野菜、果物、穀類、卵、菓子など）の摂取頻度を評価。
ドイツ栄養学会の基準 に基づき、スコア0～30で算出（高スコア＝高品質の食事）。
統計解析（Data and statistical analysis）
使用ソフトウェア：R（v.3.3.3）。
プロット作成：ggplot2, ggraphパッケージ。
β多様性解析
permutational ANOVA（Adonis, veganパッケージ）
Bray-Curtis距離（属レベル） or Weighted UniFrac距離（ASVレベル）で解析。
統計的有意性：1,000回のパーミュテーションで評価。
α多様性解析
Inverse Simpson’s Index（veganパッケージ）。
CPETと腸内細菌の関連解析
負の二項回帰（negative binomial regression）
対象：少なくとも10%以上のサンプルに存在する属または科。
ロジスティック回帰（binary logistic regression）
対象：存在率が10%～80%の細菌属。
線形回帰（linear regression）
目的変数：α多様性（種数 N0, Inverse Simpson’s Index N2）。
データ前処理
すべての回帰分析で 年齢、性別、BMI、喫煙、HbA1c、メトホルミン・アスピリン・PPI使用、食事（FFS）、コホート、シーケンスバッチ を調整因子として含む。
多重検定補正：Benjamini-Hochberg法を適用し、q値<0.05を有意とする。
まとめ
本研究では ポメラニア健康調査（SHIP） の2つのコホート（SHIP-START, SHIP-TREND）を統合し、低CRFと腸内細菌叢の関連を大規模に解析。
CPETを用いた心肺体力評価と16S rRNAシーケンスによる腸内細菌叢解析を実施。
多様な統計解析手法（負の二項回帰、ロジスティック回帰、線形回帰）を用い、CRFと腸内細菌の関係を解析。
多重検定補正を適用し、交絡因子を調整した信頼性の高いデータを提供。
4o
研究結果
VO₂peak四分位ごとの参加者の特徴
年齢：VO₂peakの四分位が上がるほど低下。
性別：第1四分位に女性が多い。
BMI：VO₂peakが高いほど高BMI傾向。
食事の質（FFS）：VO₂peakが高いほど低い。
HbA1cとメトホルミン使用：VO₂peakが高いほど低い。
VO₂peakと他のCPET指標の相関
正の相関：VO₂@AT（r = 0.80）、Wattmax（r = 0.92）、ピークO₂パルス（r = 0.82）。
負の相関：VE/VCO₂スロープ（r = -0.30）。
CPETと腸内細菌叢のβ多様性の関連
最も多い腸内細菌属：Bacteroides, Prevotella, Faecalibacterium, Ruminococcaceae（未分類）, Lachnospiraceae（未分類）。
97種の分類群が10%以上のサンプルに存在（79種は属レベル、9種は科レベルで分類）。
Bray-Curtis距離による分散分析で、以下の指標と腸内細菌叢の全体構成に有意な関連を確認：
Wattmax (p < 0.001)、VO₂peak (p = 0.002)、VO₂@AT (p = 0.018)、ピークO₂パルス (p = 0.024)、VE/VCO₂スロープ (p = 0.034)。
Weighted UniFrac距離による分析では、以下と有意な関連：
Wattmax (p = 0.031)、VO₂peak (p = 0.017)。
CPET指標と腸内細菌の分類群の関連（負の二項回帰モデル）
VO₂peak & Wattmaxの関連
負の関連（減少）：Flavonifractor、Escherichia/Shigella（グラム陰性日和見病原菌）。
正の関連（増加）：Butyricoccus、Ruminococcaceae（未分類）、Coprococcus、Lachnospiraceae（未分類）。（短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌）
VO₂@ATの関連
負の関連：Holdemania。
ピークO₂パルスの関連
有意な関連なし。
VE/VCO₂スロープの関連（VO₂peak, Wattmaxと逆の傾向）
正の関連（増加）：Veillonella、Citrobacter、Enterobacteriaceae（未分類）、Escherichia/Shigella（病原菌）。
* は有意な結果（p < 0.05）を示す。
統計的有意性は分散分析（permutational analysis of variance）により評価された。
(B) Bray-Curtis類似度行列に基づく3,558の腸内細菌叢サンプルの主座標分析（PCoA）。 サンプルはVO₂peakの四分位に応じた色分けがされている。
矢印はVO₂peakと腸内細菌叢の関連の方向を示している。(A) 心肺運動負荷試験（CPET）の指標と腸内細菌叢の関連 横軸：「腸内細菌叢の多様性にどれくらい影響を与えているか（説明できる変動の割合）」 縦軸：「CPETの指標」 Wattmax（最大作業容量） VO₂peak（ピーク酸素摂取量） VO₂@AT（嫌気性代謝閾値での酸素摂取量） Peak O₂ pulse（ピーク酸素パルス） VE/VCO₂ slope（換気効率） → 星（*）がついている項目は、腸内細菌叢と統計的に有意な関連がある（p < 0.05）ことを示す。 つまり、心肺体力（VO₂peak）や運動耐性（Wattmax）が高いほど、腸内細菌叢に影響を与えている可能性がある。 (B) 腸内細菌叢のパターンとVO₂peakの関係 散布図の各点：「3,558人の腸内細菌叢サンプル」 色の違い：「VO₂peak（心肺体力）の四分位（Q1〜Q4）」 Q1（黄）：VO₂peakが最も低い群 Q4（赤）：VO₂peakが最も高い群 矢印：「VO₂peakと腸内細菌叢の関連の方向」 右下方向に向かっているため、「VO₂peakが高い人ほど、特定の腸内細菌叢パターンと関連している」と考えられる。
右下方向に向かっているため、「VO₂peakが高い人ほど、特定の腸内細菌叢パターンと関連している」と考えられる。
ヒートマップでは、正の関連（増加）を赤、負の関連（減少）を青で表示している。これらの関連は、心肺運動負荷試験（CPET）の各指標（Wattmax、VO₂peak、VO₂@AT、Peak O₂ pulse、VE/VCO₂ slope）と、個々の細菌属または細菌科の存在・不在データに基づいている。 少なくとも1つのCPET指標と有意な関連を示した細菌分類群のみ表示。 は統計的に有意な結果（q < 0.05） を示す。統計的有意性の評価にはロジスティック回帰モデルを使用した。
CPET指標と腸内細菌の存在・不在データの関連（ロジスティック回帰モデル）
Wattmax & VO₂@AT
負の関連：Escherichia/Shigella（病原菌）。
Wattmaxのみ
正の関連：Howardella、Barnesiella、Coprobacter。
VO₂peakのみ
正の関連：Howardella。
ピークO₂パルス & VE/VCO₂スロープ
有意な関連なし。
CPET指標と腸内細菌のα多様性の関連
バーグラフでは、正の関連（増加）を赤、負の関連（減少）を青で表示している。これらの関連は、心肺運動負荷試験（CPET）の各指標（Wattmax、VO₂peak、VO₂@AT、Peak O₂ pulse、VE/VCO₂ slope）と、腸内細菌叢のα多様性スコアである**種の豊富さ（Species richness, N0）および逆Simpson指数（Inverse Simpson’s index, N2）**との関係を示している。 。
種の豊富さ（Species richness）
Wattmax (p = 0.013)、VO₂peak (p = 0.034) と正の関連。
Inverse Simpson’s index（微生物の均一性）
Wattmax (p = 0.002)、VO₂peak (p = 0.020)、ピークO₂パルス (p = 0.048) と正の関連。
VO₂@AT & VE/VCO₂スロープ
α多様性との有意な関連なし。
結論
VO₂peakやWattmaxが高いほど、腸内細菌叢の多様性が高く、短鎖脂肪酸産生菌が多い。
VE/VCO₂スロープはVO₂peakと逆の関連を示し、病原菌の増加と関連。
低CRF（VO₂peak低値）は、腸内細菌叢の炎症促進状態と関連する可能性。
Discussion
腸内細菌叢と心肺体力（CRF）の関連
腸内細菌は重要な代謝機能を持ち、その構成の変化は健康に良い影響も悪い影響も与える。
食事や運動が腸内細菌叢に影響を与え、心血管リスクにも関与する可能性がある。
健康な腸内細菌叢は、有害な病原菌の侵入を防ぐ競争優位性を持つ。
低CRFと腸内細菌叢の悪化
座位行動が多い一般集団では、低CRFが一般的であり、それは有害な腸内細菌叢と関連する。
低CRFは、腸内細菌のα多様性の低下や、短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌（Butyricoccus, Ruminococcaceae, Coprococcus, Lachnospiraceae）の減少と関連。
一方で、Holdemania, Veillonella, Escherichia/Shigella, Citrobacter, Enterobacteriaceae（病原菌）が増加。
この腸内細菌叢のパターンは、炎症を促進し、肥満・2型糖尿病・非アルコール性脂肪肝・動脈硬化などの心代謝性疾患と関連する可能性がある。
腸内細菌多様性の低下と「リーキーガット」
腸内細菌の多様性が高いと、病原菌の増殖を抑制するが、多様性の低下や病原菌の増殖により「リーキーガット」を引き起こす可能性がある。
リーキーガットでは、腸内細菌が分泌する有害な代謝産物が血流に流入し、炎症を引き起こす。
低CRFの人の腸内細菌多様性の低下は、全身性炎症を引き起こし、動脈硬化を加速させる可能性がある。
短鎖脂肪酸（SCFA）の役割とその欠乏
人間の消化管には食物繊維を完全に分解する酵素がないが、一部の腸内細菌がそれをSCFA（酢酸、プロピオン酸、酪酸）に変換する。
SCFAは腸内のpHを低下させ、病原菌の増殖を抑えるとともに、抗炎症・免疫調節作用を持つ。
病原菌の増加と内毒素（LPS）の影響
低CRFでは、Escherichia/Shigella, Citrobacter, Enterobacteriaceae（グラム陰性病原菌）が増加。
これらの細菌が持つ内毒素（LPS）は、腸のバリアを破壊し、血流に移行しやすくなる。
LPSは免疫細胞のToll-like receptor 4（TLR-4）と結合し、局所的・全身的な炎症を引き起こす。
Escherichia/ShigellaとCitrobacterは、食事由来のコリン・カルニチン・ベタインを代謝し、トリメチルアミン（TMA）を生成する。
TMAは肝臓でTMAOに変換され、血管内皮障害・血管炎症・動脈硬化と関連する。
腸内細菌叢の炎症性変化が心代謝性疾患を引き起こし、それがさらに腸内環境を悪化させる悪循環を形成する可能性がある。
Veillonellaの役割と矛盾
過去の研究では、Veillonella atypicaがマラソンランナーの腸内で増加し、運動能力向上と関連した。
しかし、本研究では低CRFの人でVeillonellaの増加が見られた。
運動習慣がある人と座位行動が多い人では、腸内細菌の機能が異なる可能性がある。
低CRFと腸内細菌叢の関連メカニズム
本研究は横断研究であるため、低CRFが腸内細菌叢を悪化させたのか、逆に腸内細菌叢の変化が低CRFを引き起こしたのかは不明。
しかし、多くの交絡因子（年齢、肥満、喫煙、糖代謝異常、食事）を調整しても関連が維持されたため、独立した関係の可能性がある。
腸内細菌の炎症促進作用がCRFを低下させる可能性もあるが、本研究の結果は「座位行動が腸内細菌叢の変化を引き起こす」ことを支持する。
座位行動が、胆汁酸の分泌低下・腸内細菌の変化・インスリン抵抗性の増加を引き起こし、それが腸内環境の悪化につながる可能性がある。
研究の限界
横断研究のため因果関係は不明（座位行動が腸内細菌を変化させたのか、腸内細菌の変化が座位行動を促したのかは不明）。
被験者はヨーロッパ系白人のみ（他の民族や食習慣、年齢層への適用はできない）。
多くの交絡因子を調整したが、未知の交絡因子の影響は排除できない。
腸内細菌サンプル保存のために使用したEDTAバッファーが特定の細菌の分布に影響を与えた可能性がある。
研究の強み
一般集団の大規模データを使用（3,558名）。
心肺体力（CRF）は標準化されたCPETで測定（客観的評価）。
多くの代謝リスク因子を調整し、バイアスを最小限にした。
結論
座位行動による低CRFは、腸内細菌の多様性を低下させ、病原菌の増加を引き起こし、全身炎症や心代謝性疾患のリスクを高める可能性がある。
一方で、運動による腸内細菌の変化は、必ずしも座位行動による変化の逆ではない。
本研究は横断的なものであり、今後、因果関係を明確にするための介入研究が必要である。