COPDの病態におけるIL-33oxの役割
IL-33ox(酸化IL-33)・高度糖化最終産物受容体（RAGE）・上皮成長因子受容体（EGFR）複合体形成しST2非依存的な経路で共に作用し、COPDにおける上皮の異常なリモデリングと粘液閉塞性特徴を支配している
Strickson, Sam, Kirsty F Houslay, Victor A Negri, Yoichiro Ohne, Tomas Ottosson, Roger B Dodd, Catherine Chaillan Huntington, et al. “Oxidised IL-33 Drives COPD Epithelial Pathogenesis via ST2-Inde Pendent RAGE/EGFR Signalling Complex.” The European Respiratory Journal 62, no. 3 (September 28, 2023): 2202210. https://doi.org/10.1183/13993003.02210-2022 .
【背景】 上皮の損傷、修復、リモデリングは慢性閉塞性肺疾患（COPD）を含む慢性気道疾患の重要な特徴である。損傷した気道上皮から放出されるインターロイキン（IL）-33は、その受容体である血清刺激-2（ST2）を介して炎症を引き起こす。IL-33は酸化されて非ST2結合型（IL-33ox）となり、その活性が制限されると考えられている。IL-33oxが気道上皮においてST2に依存しない機能的活性を有するかどうかを検討した。
【方法】 IL-33oxの機能的役割を明らかにするために、健常人とCOPD上皮のin vitro上皮障害アッセイと3次元気液界面（ALI）細胞培養モデルを用いた。IL-33oxで処理した健常ALI培養と、IL-33中和抗体で処理したCOPD ALI培養で生じるトランスクリプトーム変化を、バルクおよびシングルセルRNAシーケンス解析で評価した。
【結果】 我々は、IL-33oxが気道上皮に発現する高度糖化最終産物受容体（RAGE）および上皮成長因子受容体（EGFR）と複合体を形成することを示した。この代替的なST2非依存性経路の活性化は、in vitroで上皮の創傷閉鎖を障害し、気道上皮のリモデリングを誘導した。IL-33oxは粘液産生細胞の割合を増加させ、上皮の防御機能を低下させ、COPDの病的特徴を模倣した。IL-33ox経路を中和すると、COPD上皮におけるこれらの有害な形質が逆転した。重症COPD患者の気道上皮では、IL-33oxの病原性を規定する遺伝子シグネチャーが濃縮されていた。
【結論】 我々の研究から、IL-33、RAGEおよびEGFRが気道上皮においてST2非依存的な経路で共に作用し、COPDにおける上皮の異常なリモデリングと粘液閉塞性特徴を支配していることが初めて明らかになった。
discussion 要約 written with ChatGPT4
この論文のDiscussion部分では、以下の要点が述べられています：
新しいIL-33非依存のエピセリアルシグナル伝達経路の同定:
著者らは、COPDの病態に影響を与える可能性のある新しいST2非依存のIL-33エピセリアルシグナル伝達経路を特定しました。
IL-33oxのRAGEとEGFRを介したシグナル伝達:
IL-33oxは、気道上皮でRAGEとEGFRの複合体を介してシグナル伝達することを初めて示しました。
このIL-33ox–RAGE/EGFR経路の活性化は、粘液生成の特徴を持つ細胞の増加を引き起こし、上皮防御遺伝子の犠牲になります。
粘液関連の遺伝子経路は、COPDにおける不可逆の上皮変化に寄与する可能性があります。
IL-33oxのCOPDにおける役割:
IL-33oxのシグナル伝達の異常は、気道上皮の過度なリモデリング、粘液の過剰分泌、粘膜繊毛の停滞を引き起こす可能性があり、悪化リスクを高めることが示唆されています。
IL-33oxの重要性:
IL-33oxは、既知のIL-13と同様の効果を持つが、IL-13非依存であることが示されています。これは、慢性炎症性疾患における気道上皮の病態形成の別の要因である可能性があることを示唆しています。
IL-33、RAGE、EGFRの関連性:
IL-33、RAGE、EGFRは、それぞれCOPDとその重症度と関連づけられています。
これらの分子が単一の経路で作用し、EGFRの機能を微調整し、気道上皮の構造を変更することが示されました。
酸化ストレスとIL-33:
COPDでは酸化ストレスが増加しており、酸化的な環境がIL-33の発現に影響を与える可能性があります。
sST2の不均衡もIL-33oxシグナル伝達を調整する要因である可能性があり、これがIL-33の放出、制御されない炎症、異常な上皮リモデリングの循環を促進することが考えられています。
抗IL-33療法の可能性:
IL-33oxの阻害がCOPDに関連する上皮の病理的特徴を逆転させる可能性があるため、IL-33oxとIL-33redの両方のシグナル伝達を阻害する治療法が、IL-33red/ST2誘導の炎症だけを対象とする治療法よりも臨床的な影響が大きい可能性があります。
研究の限界:
研究の制約事項として、気道上皮の複雑性、IL-33redとIL-33oxのバランスを決定する要因、EGFファミリーのメンバーとIL-33oxがどのように上皮機能を調整するかに関する詳細な調査が必要であることが指摘されています。
この論文は、COPDの病態におけるIL-33oxの役割やその治療への可能性について示唆しており、気道上皮の病態形成メカニズムに関する重要な知見を提供しています。