フルオロキノロン系抗菌薬と自然気胸の関連性を調査したら、むしろペニシリン系の方が・・・
フルオロキノロン系抗菌薬と自然気胸の関連性を調査したら、むしろペニシリン系の方が・・・。一応、自然気胸の発生は抗生物質を必要とする感染症の影響であり、フルオロキノロンやアモキシシリン自体の因果関係によるものではないと考えた方がよさそう。
Bénard-Laribière, Anne, Elodie Pambrun, Serge Kouzan, Jean-Luc Faillie, Julien BezinとAntoine Pariente. 「Association of Fluoroquinolones with the Risk of Spontaneous Pneumothorax: Nationwide Case–Time–Control Study」. Thorax, 2024年10月11日, thorax-2024-221779. https://doi.org/10.1136/thorax-2024-221779.
要約
はじめに フルオロキノロン系抗菌薬は、肺の結合組織に影響を与える可能性のある、重篤なコラーゲン関連の副作用を引き起こすことがある。われわれは、フルオロキノロン系抗菌薬と自然気胸の関連性を調査した。
方法 2017年から2022年の間に自然気胸で入院した18歳以上の成人を対象に、フランス全国の医療費償還データベース（SNDS）を使用してケース・タイム・コントロール研究を実施した。各症例について、入院日の直前期間（-30日から-1日まで）と、より以前の参照期間（-180日から-151日、-150日から-121日、-120日から-91日まで）のフルオロキノロン使用状況を比較し、時間変動する交絡因子を調整した。オッズ比推定値は、年齢、性別、慢性閉塞性肺疾患の既往、カレンダー時間で一致させたイベント非発生群を参照群として使用し、潜在的な曝露トレンドバイアスを修正した。適応バイアスを制御するため、アモキシシリン使用に関しても同様の方法で調査した。
結果 フルオロキノロンに曝露された自然気胸症例246例（男性63.8%、平均年齢43.0±18.4歳）のうち、63例が自然気胸の発症直前の30日間に曝露され、128例が参照期間中に曝露された。アモキシシリン症例3316例（男性72.9%、平均年齢39.4±17.6歳）のうち、1210例がリスク期間に曝露され、1603例が参照期間中に曝露された。曝露トレンドおよび共変量で調整したオッズ比は、フルオロキノロンで1.59（95%信頼区間 1.14～2.22）、アモキシシリンで2.25（2.07～2.45）であった。
結論 フルオロキノロンおよびアモキシシリン使用は自然気胸のリスク増加と関連しており、アモキシシリンでより強い関連が見られた。このことは、個々の抗生物質の因果的効果よりも基礎感染症の役割を強く示唆しており、フルオロキノロンの肺結合組織への潜在的な毒性については、安心材料と考えられる。
既に知られていること
フルオロキノロン系抗菌薬は、腱断裂、大動脈瘤や解離、網膜剥離など、重篤なコラーゲン関連の副作用を引き起こす可能性がある。また、肺の結合組織にも影響を与え、自然気胸を引き起こす可能性がある。
本研究の追加知見
このケース・タイム・コントロール研究では、フルオロキノロンに最近曝露された場合（すなわち過去30日以内）に、以前の曝露と比較して、入院を要する自然気胸の発症との有意な関連が確認された。しかし、対照薬であるアモキシシリンではより強い関連が認められ、これは適応による交絡を示唆している。
本研究が研究、実践、政策に与える影響
これらの結果は、フルオロキノロンの肺結合組織への潜在的な毒性に関して安心材料となり、適応による交絡が疑われる場合には自己対照デザインにおいて対照薬を使用する必要性を強調している。
序文
自然気胸は、外傷によらず胸腔内に空気が存在する状態を指す。
欧州諸国における自然気胸による入院の年間発生率は、10万人あたり11.6～22.7件であり、性別（男性優位）および年齢により変動する。
原発性自然気胸は既知の肺疾患のない患者に発症し、喫煙が主なリスク要因である。
自然気胸は、肺に存在する既存の気腫、ブラ、ブレブ、基質メタロプロテイナーゼ（MMP）の異常などが関与する可能性がある。
続発性自然気胸は、既存の肺疾患や感染症（細菌性、ウイルス性）の結果として生じる。
自然気胸は、コラーゲン異常を伴う先天性疾患（例：マルファン症候群）の肺合併症としても知られる。
フルオロキノロン系抗菌薬は、広範囲の感染症に対して使用され、コラーゲン毒性による腱断裂、大動脈瘤や解離、網膜剥離などの副作用を引き起こすことがある。
フルオロキノロンは、MMPを増加させることでコラーゲンの合成を抑制し、特にI型およびIII型コラーゲンの減少を引き起こす可能性がある。
肺の結合組織にフルオロキノロンによるコラーゲン破壊が及ぶ場合、自然気胸を引き起こす可能性がある。
抗生物質と自然気胸の関連を調査した研究はほとんどないが、フルオロキノロンと自然気胸の関連を示唆する症例報告が存在する。
本研究は、実際のデータを用いて、フルオロキノロンの使用と自然気胸リスクの関連を調査することを目的としており、適応による交絡を評価するためにアモキシシリンを対照薬としたケース・タイム・コントロール研究を実施した。
結果
2017年から2022年にかけて、主要な健康保険に加入している18歳以上の成人28,077人のうち、33,329件の自然気胸による緊急入院が報告された。
このうち、23,428件の自然気胸症例が選定基準を満たし、22,423人の患者に相当する。
観察期間中にフルオロキノロンおよび/またはアモキシシリンに曝露された患者は3,684人で、中央値年齢35歳（四分位範囲26–50歳）、71.7％が男性であった。
最終分析では、観察期間中に1種類の抗生物質のみを使用した患者に限定され、初回の自然気胸のみが分析された。フルオロキノロン単剤療法を受けた患者258人のうち、246人が少なくとも1つのタイムトレンドコントロールと一致し、解析対象となった（中央値年齢37歳（28–55歳）、63.8％が男性）。
アモキシシリン単剤療法を受けた3,320人のうち、3,316人が一致した症例として解析された（中央値年齢34歳（26–49歳）、72.9％が男性）。
研究集団の追加特性として、10件中7件が特発性自然気胸であり、COPDなどの気道疾患が続発性自然気胸の最も頻繁なリスク要因であった。
フルオロキノロン症例は、アモキシシリン症例と比較して、年齢が高く、女性が多く、喫煙依存に対する医療支援を多く受けていた。
感染部位は大半の患者でデータベースから特定できなかったが、特定された少数派の中では、呼吸器感染症の頻度は両群でほぼ同等（フルオロキノロン13.0％、アモキシシリン15.6％）であり、尿路感染症はフルオロキノロン使用者でより頻繁に見られた（フルオロキノロン12.6％、アモキシシリン3.0％）。
フルオロキノロン曝露症例246件のうち、63件がリスク期間（自然気胸発症前の30日以内）に曝露され、128件が参照期間に曝露された。
アモキシシリン曝露症例3,316件のうち、1,210件がリスク期間に曝露され、1,603件が参照期間に曝露された。
曝露トレンドおよび共変量で調整されたオッズ比は、フルオロキノロンで1.59（95%信頼区間 1.14～2.22）、アモキシシリンで2.25（2.07～2.45）であった。
自然気胸のリスクを高める薬剤（主に抗悪性腫瘍薬）についても調整が行われたが、観察期間中にこれらの薬剤への曝露はほとんど見られなかったため、調整前後のオッズ比は同一であった。
二次分析では、自然気胸前の180日間の観察期間中にフルオロキノロンおよび/またはアモキシシリンに曝露された患者3,684人が含まれ、257人（7.0％）がフルオロキノロン単剤療法、3,315人（90％）がアモキシシリン単剤療法、112人（3.0％）が両抗生物質に曝露されていた。
自然気胸とフルオロキノロンの関連に関するオッズ比（アモキシシリン曝露で調整）は0.70（0.54～0.91）であった。
Discussion要約
フルオロキノロン使用と自然気胸の関連が確認されたが、適応による交絡を軽減するため、アモキシシリンを対照として使用した。
アモキシシリンはフルオロキノロンのような結合組織毒性を持たないにもかかわらず、より高い関連が見られたため、適応による交絡が関連のより妥当な説明であると考えられる。
自然気胸の発生は抗生物質を必要とする感染症の影響であり、フルオロキノロンやアモキシシリン自体の因果関係によるものではないと推測される。
感染症のために抗生物質が処方されたケースが多く、特に呼吸器感染症の頻度が高かったことが、抗生物質と自然気胸の関連を裏付けている。
本研究の強みは、全国データベース（SNDS）を使用し、フランスの人口全体を対象とした包括的なデータを基にしたことである。
救急入院を対象としたことで、院内での薬剤曝露や医療処置による交絡を回避できた点も強みである。
自己対照デザインを使用し、患者自身を対照とすることで、遺伝的な結合組織疾患や喫煙習慣などの時間不変の交絡因子を調整できた。
曝露トレンドバイアスに対処するため、ケース・タイム・コントロールデザインを採用したが、フルオロキノロン使用の減少傾向や冬季における呼吸器感染症の増加に関連するトレンドは限定的であった。
アモキシシリンは、適応プロファイルがフルオロキノロンと似ており、自然気胸リスク増加のメカニズム的根拠がないため、対照薬として選ばれた。
二次分析でアモキシシリンの方が強い関連が見られたことは、自然気胸リスクが高い医療状況でのアモキシシリン使用がフルオロキノロンよりも多いことを示唆している。
適応による交絡を避け、フルオロキノロンの因果的関連性を誤って結論付けないためには、アクティブコンパレータの使用が必要であることが確認された。