高血圧と糖尿病（HTN/DM） vs 高血圧のみの違い：GDF-15の役割
高血圧と糖尿病（HTN/DM）を併発する患者と高血圧だけの患者を比較し、心臓のリモデリングと蛋白質の関連性について、特に、細胞ストレスと組織損傷の状況下では、GDF-15（TGF [transforming growth factor]-βファミリーのメンバー）がマクロファージ、内皮細胞、血管細胞、心筋細胞など多くの細胞から分泌されGDF-15の役割が代謝経路の活性化とアポトーシス、線状線維化、炎症、および不利な心臓リモデリングと関連
Pua, Chee Jian, Germaine Loo, Michelle Kui, Wai Lun Moy, An-An Hii, Vivian Lee, Chee-Tang Chin, et al. “Impact of Diabetes on Myocardial Fibrosis in Patients With Hypertension: The REMODEL Study.” Circulation: Cardiovascular Imaging 16, no. 7 (July 2023): 545–53. https://doi.org/10.1161/circimaging.123.015051 .
【背景】 高血圧のみの患者と比較して、高血圧と糖尿病（HTN/DM）の患者は予後が悪い。我々は、心血管磁気共鳴法を用いて高血圧とHTN/DMの形態学的差異を明らかにし、high throughput multiplex assayを用いて心筋線維化に関連する発現の異なるタンパク質を比較することを目的とした。
【方法】 無症状の患者に心血管磁気共鳴検査を行った 高血圧患者438例（60±8歳、男性59％）と、年齢と性別をマッチさせたHTN/DM患者167例（60±10歳、男性64％）。置換心筋線維症は、心血管MRIにおける非虚血性後期ガドリニウム増強と定義した。細胞外容積率はびまん性心筋線維症のマーカーとして用いた。合計184の血清蛋白（Olink Target Cardiovascular Disease IIおよびIIIパネル）を測定し、全患者の心筋線維化に関連する固有のシグネチャーを同定した。
【結果】 左室容積（P=0.344）および収縮期血圧（P=0.086）は同程度であったにもかかわらず、HTN/DM患者は高血圧のみと比較して、心筋緻密性が増大し、multidirectional strainが悪化していた（すべてのstrain:ひずみ測定の比較においてP<0.001）。
置換された心筋線維症は、高血圧患者の16％に対し、HTN/DM患者の28％にみられた（P<0.001）。
NT-proBNP（N-末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド）は、置換型心筋線維症を有する高血圧患者において異なる発現上昇を示した唯一の蛋白であり、細胞外容積と独立して関連していた。
HTN/DM患者では、GDF-15（増殖分化因子15）がreplacement型心筋線維症および細胞外容積と独立して関連していた。Ingenuity Pathway Analysisは、HTN/DM患者における炎症反応/免疫細胞輸送の亢進と心筋線維化との強い関連を示した。
【結論】 有害な心リモデリングがHTN/DM患者で観察された。免疫・炎症反応の亢進による新規プロテオミクスシグネチャーと関連する生物学的活性は、これらの観察を部分的に説明する可能性がある。
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序文要約 written with ChatGPT4
この論文の序文では、心不全の病理学的特徴である心筋線状線維化（Myocardial fibrosis）が、非侵襲的な心臓磁気共鳴（CMR）を用いて評価できることが述べられています。高血圧性心疾患では、左室肥大（LVH）による心筋線状線維化が進行し、最終的に心不全などの合併症を引き起こすことがあります。また、高血圧と糖尿病（HTN/DM）を併発する患者は、高血圧だけの患者に比べて心機能が悪く、死亡率が高いことが指摘されています。
これらの観察結果から、高血圧と糖尿病を併発する患者において、糖尿病に関連する不良な心臓のリモデリングは、高血圧の血液動態学的および神経ホルモン的な影響を超えている可能性が示唆されています。この文脈で、循環する蛋白質の体系的なプロファイリングが、病態学的な関連をバイアスのかからない視点で提供し、診断、リスク分類、および新しい治療法の開発に役立つ可能性があります。新興技術により、小さな血清サンプルを用いてアッセイチップ上で約100種類の異なる蛋白質を同時に測定することが技術的に可能になりました。
この研究の目的は、高血圧およびHTN/DMを有する無症状の患者との間で、CMRを使用して形態学的および機能的な違いを特徴づけ、HTN/DMと高血圧の間で心筋線状線維化に関連する異なる発現蛋白質を、マルチプレックス近接拡張アッセイ技術を使用して比較することです。
Discussion部分 ChatGPT4要約 written with ChatGPT4
この論文の議論部分では、高血圧と糖尿病（HTN/DM）を併発する患者と高血圧だけの患者を比較し、心臓のリモデリングと蛋白質の関連性について述べられています。
HTN/DM患者は、同じ年齢と性別、LV（左室）質量、収縮期血圧（SBP）といった要因が類似しているにもかかわらず、高血圧患者に比べて不利な心臓のリモデリングを示しています。これには心筋の濃縮度の増加、全体的な壁ストレスおよび多方向への歪みの悪化、および心筋線状線維化の増加が含まれます。特にHTN/DM患者では、GDF-15が置換性線状線維化およびECV（心筋細胞外液）と独立して関連していました。高血圧だけの患者では、NT-proBNPが置換性線状線維化およびECVと独立して関連していました。
以前の研究では、HTN/DM患者は高血圧または糖尿病だけの患者と比較して、最も高いLV質量と最も多くの心筋線状線維化を示していました。ただし、以前の研究では高血圧による心不全およびその他の心血管原因による死亡の患者が含まれており、より進行した疾患が示唆されています。対照的に、この研究は心血管疾患の明らかな症状のない患者で行われ、平均SBPが130 mmHgであったため、心臓リモデリングのCMR（心臓磁気共鳴）マーカーの差異が小さいことが一部の要因として挙げられます。しかし、HTN/DM患者の約25％が正常なLV質量を持ちながら心筋線状線維化を示し、高血圧患者のわずか8.5％と比較して、これは注目すべき結果です。これらの結果から、高血圧患者にすでにリスクのある患者においても、糖尿病が高血圧に伴う不利な心臓リモデリングを加速させる可能性が示唆されます。
左房の拡大は通常、左室の充満圧の増加の後の症状として発生します。以前の研究では、糖尿病患者では左房容量が減少していることが示されており、HTN/DM患者は高血圧と糖尿病だけの患者と比較して最悪の拡張期機能を持っていたにもかかわらず、左房のサイズが増加していなかったことが述べられています。これらの観察から、我々の研究での左房容量の減少は、糖尿病に関連した心臓リモデリングの初期段階を示唆している可能性があります。
心筋細胞の肥大は、心臓が高血圧からの圧力過多に対処するための主要な応答です。心筋細胞のアポトーシスは、補償的から非補償的なLVHへの移行を仲介する適応不全プロセスの結果として発生します。また、線状線維化の重要な仲介物質として炎症と免疫活性化の役割が指摘されており、我々の研究は現在の知識と一致しています。我々の研究では、IPA（インゲニュイティ・パスウェイ解析）が、HTN/DM患者の心筋線状線維化と強く関連する炎症反応と免疫活性化の生物学的活動の増加を示しています。
HTN/DM患者と高血圧患者とで心筋線状線維化に関連する異なる蛋白質の特徴的なサインが同定されました。ナトリウレティックペプチド（BNPおよびNT-proBNP）は、心筋の伸展および拡張期壁ストレスの増加の結果として心室から放出されます。この結果と一致して、以前の研究で我々は高血圧患者においてNT-proBNP濃度と心筋線状線維化との独立した関連を示しています。細胞ストレスと組織損傷の状況下では、GDF-15（TGF [transforming growth factor]-βファミリーのメンバー）がマクロファージ、内皮細胞、血管細胞、心筋細胞など多くの細胞から分泌されます。最近の証拠は、GDF-15の役割が代謝経路の活性化とアポトーシス、線状線維化、炎症、および不利な心臓リモデリングと関連していることを支持しています。我々の研究では、HTN/DM患者および心筋線状線維化（置換性および拡散性）を有する患者でGDF-15の強力な上昇が確認され、研究の妥当性がさらに裏付けられました。将来の研究では、これらの新規蛋白質が心臓の健康とリモデリングにどのような役割を果たすかを調査する必要があります。
臨床的な含意：
心筋線状線維化は、高血圧を有する患者、糖尿病患者、いずれの場合も悪い転帰と関連しています。心筋間質をターゲットにすることで、診断の改善、リスク層別化、および新規治療法の発見に対する関心が増しています。この研究では、心筋線状線維化は心臓疾患固有の生物学的要因による異質な病態学であることを示しています。HTN/DMは不利な心臓リモデリングを加速させる関連があり、これは早期のリスク層別化を画像診断とバイオマーカープロファイリングによって検討する重要性を裏付けています。さらに、プロテオミクスシグネチャの違いを理解することは、効果的な薬物選択に向けた個別化アプローチに対する示唆を提供します。HTN/DM患者が炎症/免疫活性化を標的とした治療から線状線維化に対する追加の抗線状線維化効果を受けるかどうかは、さらなる調査が必要です。我々の研究は、従来のコラーゲンターンオーバーの循環マーカーに加えて、免疫活性化の蛋白質が心筋線状線維化を検出するための補完的なマーカーである可能性を示唆しています。
研究の制約：
この縦断的な研究では、LV質量、濃縮度、および心筋線状線維化との因果関係を特定することはできません。統計的調整は、すべての交絡因子を考慮に入れないかもしれず、特に未知または未測定の交絡因子に対しては不十分かもしれません。ターゲットプロテオミクス技術の固有の制約が他の有望な候補を除外した可能性があり、循環蛋白質シグネチャが心筋線状線維化と関連する重要な細胞内メカニズムを完全に反映していないかもしれません。この研究で特定された蛋白質を検証するための検証コホートがなかったことも制約として挙げられます。ただし、こうした制約を認識しつつも、この研究の独自のプロテオミクスシグネチャと生物学的活動の発見は、重要な病態生理学的洞察を提供します。さらに、この研究で特定されたいくつかの蛋白質は、他の研究と一致しており、研究の妥当性を支持しています。
この研究の結論として、心筋線状線維化は高血圧患者において、糖尿病があるかないかに関わらず不利な転帰と関連しています。この研究は、心臓病における診断の改善、リスク層別化、および新規治療法の発見に向けて、心筋間質を対象にする関心が高まっていることを示しています。さらに、HTN/DM患者は不利な心臓リモデリングが加速される可能性があり、これは高血圧に伴う血圧の上昇の血液動態学的結果を超えた早期のリスク層別化を考慮する重要性を強調しています。また、異なるプロテオミクスシグネチャの発見は、効果的な薬物選択に対する個別化アプローチへの示唆を提供し、免疫活性化の蛋白質が心筋線状線維化を検出するための補完的なマーカーである可能性を示唆しています。
最後に、研究の制約についても認識されており、この研究の結果を適切に解釈するためにはこれらの制約に対処する必要があることが述べられています。