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メトホルミン食前服薬：GLP-1応答の増加し、血糖低下作用高い

Makisey

医療サイトで見たので、備忘録として取り上げる

Xie, Cong, Peter Iroga, Michelle J. Bound, Jacqueline Grivell, Weikun Huang, Karen L. Jones, Michael Horowitz, Christopher K. RaynerとTongzhi Wu. 「Impact of the Timing of Metformin Administration on Glycaemic and Glucagon-like Peptide-1 Responses to Intraduodenal Glucose Infusion in Type 2 Diabetes: A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Crossover Study」. Diabetologia 67, no. 7 (2024年7月): 1260–70. https://doi.org/10.1007/s00125-024-06131-6.

目的/仮説
メトホルミンは、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) の刺激を含む胃腸機能の調節を通じて、2型糖尿病患者における食後血糖値の変動を抑える。しかし、メトホルミンの投与タイミングの違いが食後の血糖代謝に与える影響は十分に解明されていない。我々は、メトホルミンを十二指腸内へのグルコース注入前の異なるタイミングで投与した際の、その後の血糖、インスリン、GLP-1 応答に与える影響を評価した。

方法
メトホルミン単独療法で比較的良好にコントロールされた2型糖尿病患者16名を対象に、クロスオーバー法で4つの異なる日に研究を実施した。各日において、参加者はt = −60、−30、または0分にメトホルミン（1000mg、0.9%生理食塩水50ml）のボーラス注入を経鼻十二指腸カテーテルを通じてランダムに受け（その他の時間点では生理食塩水を投与）、t = 0〜60分に十二指腸内にグルコース（12.56 kJ/分（3 kcal/分））を注入された。対照として、すべての時間点で生理食塩水のみを投与する日もあった。治療は参加者および研究手順に関わる研究者の双方に盲検化された。血漿グルコース、インスリン、全GLP-1レベルは、t = −60分からt = 120分までの間、30分ごとに測定された。

結果
メトホルミンの血漿グルコース濃度低下および血漿GLP-1とインスリン濃度上昇に対して、時間依存的な相互作用が見られた（それぞれp < 0.05）。血漿グルコース濃度の低下は、メトホルミンをt = −60分または−30分に投与した場合、t = 0分に投与した場合よりも大きかった（それぞれp < 0.05）。また、血漿GLP-1濃度の上昇は、メトホルミンがt = −60分または−30分に投与された場合にのみ顕著であった（それぞれp < 0.05）。メトホルミンはインスリン感受性に影響を与えなかったが、グルコースによるインスリン分泌を促進し（p < 0.05）、血漿インスリン濃度の上昇はメトホルミンが投与された3日間で同等であった。

結論/解釈
良好にコントロールされたメトホルミン治療中の2型糖尿病患者において、食事と一緒に投与するよりも、メトホルミンを食前に投与することで、血糖値の低下が大きく、これはGLP-1応答の増加と関連している。このことは、メトホルミンを食前に投与することが、食後血糖管理の最適化に寄与する可能性があることを示唆している。

試験登録
www.anzctr.org.au ACTRN12621000878875

資金提供
この研究は特定の研究助成金によって資金提供されていない。


研究の背景

このテーマについてすでに知られていることは？

  • メトホルミンは、グルカゴン様ペプチド-1の放出を刺激するなど、胃腸機能を調整することによって、2型糖尿病患者における食後血糖値の変動を減少させる。

  • しかし、メトホルミン投与のタイミングを変えることが、2型糖尿病患者の食後血糖代謝にどのように影響するかは十分に定義されていない。

重要な疑問点は何か？

  • この「概念実証」研究では、標準化された十二指腸内グルコース負荷に関連して、メトホルミンによる血糖値の低下が投与タイミングによって影響を受けるかどうか、また、それがグルカゴン様ペプチド-1とインスリンの異なる応答に関係しているかどうかを検討した。

新たな発見は何か？

  • メトホルミン単独療法で比較的良好な血糖コントロールが得られている2型糖尿病患者において、メトホルミンを十二指腸内グルコース負荷の30分前または60分前に投与することは、グルコース注入の開始時に投与するよりも、血漿グルコース濃度の低下とグルカゴン様ペプチド-1の放出の増加の両面で効果的であった。

今後の臨床実践にどのような影響を与えるか？

  • 我々の観察結果は、メトホルミンを食前に投与することで、食後血糖コントロールの改善効果が最適化される可能性を示唆している。

血漿グルコースレベル

  • 空腹時の血漿グルコースレベルは、4日間の試験日間で差がなかった。

  • 十二指腸内のグルコース注入に対し、血漿グルコースレベルは急速に上昇（時間効果：p<0.001）。

  • メトホルミン（Met）投与後、t = 30分からt = 120分にかけて血漿グルコースレベルが低下し、Met（−60分）が最も効果的であった。

  • 血漿グルコースiAUC0–120minでもMet（−60分）とMet（−30分）はMet（0分）よりも大きな低下を示した。


-- メトホルミン（1000mg）を−60分［Met（−60分）］、−30分［Met（−30分）］、または0分［Met（0分）］で投与した場合、または0.9%生理食塩水をt = −60、−30、0分に投与した場合（対照）における、（a）血漿グルコース濃度および（b）t = 0分からt = 60分にかけて十二指腸内グルコース注入（12.56kJ/分（3kcal/分））に対するt = 0分からt = 120分までの血漿グルコースiAUC（iAUC0–120min）への影響を、メトホルミン単独療法で管理されている2型糖尿病患者（n = 16）で調査した。繰り返し測定ANOVAを使用して、t = −60分からt = 120分における血漿グルコース濃度のMet（−60分）、Met（−30分）、Met（0分）および対照間の統計的有意差を求めた。ANOVAの結果は、時間経過および治療による差異、治療と時間の相互作用に対するp値として報告されている。事後比較ではボンフェローニ補正を使用して調整されており、次のように示されている：*p<0.05でMet（−60分）と対照の比較；†p<0.05でMet（−30分）と対照の比較；‡p<0.05でMet（0分）と対照の比較；§p<0.05でMet（−60分）とMet（0分）の比較；¶p<0.05でMet（−30分）とMet（0分）の比較；|| p<0.05でMet（−60分）とMet（−30分）の比較。一元ANOVAを使用して、治療間の血漿グルコースiAUC0–120minの差異の統計的有意性を判定した。事後比較ではボンフェローニ補正を使用して調整されている。データは平均値±SEMで表されている。 ---

血漿GLP-1レベル

  • 空腹時の血漿GLP-1レベルは、4日間の試験日間で差がなかった。

  • 十二指腸内のグルコース注入により、血漿GLP-1レベルは急速に上昇し、t = 60分でピークに達した。

  • Met（−60分）とMet（−30分）は、対照と比較して血漿GLP-1レベルが高く、Met（0分）よりも効果が高かった。


メトホルミン（1000mg）を−60分［Met（−60分）］、−30分［Met（−30分）］、または0分［Met（0分）］で投与した場合、または0.9%生理食塩水をt = −60、−30、0分に投与した場合（対照）における、（a）血漿GLP-1レベル、（b）インスリンレベルおよび（c）インスリン/グルコース比に対する、t = 0分からt = 60分までの十二指腸内グルコース注入（12.56kJ/分（3kcal/分））の影響を、メトホルミン単独療法で管理されている2型糖尿病患者（n = 16）で調査した。繰り返し測定ANOVAを使用して、t = −60分からt = 120分までの4つの試験日の差異に対する統計的有意性を求めた。ANOVAの結果は、時間の経過や治療による差異、および治療と時間の相互作用に対するp値として報告されている。事後比較ではボンフェローニ補正を使用して調整されており、以下のように示されている：*p<0.05でMet（−60分）と対照の比較；†p<0.05でMet（−30分）と対照の比較；‡p<0.05でMet（0分）と対照の比較；¶p<0.05でMet（−30分）とMet（0分）の比較。データは平均値±SEMで表されている。 ---

血漿インスリンレベル、インスリン/グルコース比、インスリン感受性

  • 空腹時の血漿インスリンレベルは4日間で差がなかった。

  • グルコース注入により血漿インスリンレベルが急速に上昇し、メトホルミン投与日ではt = 90分でピークに達した。

  • Met（−60分）とMet（−30分）は対照と比べて血漿インスリンレベルが高かった。

  • インスリン/グルコース比も対照より高く、Met（−60分）とMet（−30分）が特に効果的であった。

  • インスリン感受性（Matsuda index）は4日間で差がなかった。


-- メトホルミン（1000mg）を−60分［Met（−60分）］、−30分［Met（−30分）］、または0分［Met（0分）］で投与した場合、または0.9%生理食塩水をt = −60、−30、0分に投与した場合（対照）における、メトホルミン単独療法で管理されている2型糖尿病患者（n = 16）に対する、十二指腸内グルコース注入（12.56kJ/分（3kcal/分））前およびt = 0分からt = 60分の間の吐き気スコアへの影響を調査した。繰り返し測定ANOVAを使用して、t = −60分からt = 120分までの4つの試験日の間での差異の統計的有意性を判定した。ANOVAの結果は、時間経過および治療による差異、または治療と時間の相互作用に対するp値として報告されている。データは平均値±標準誤差（SEM）で示されている。 ---

吐き気と食欲

  • 吐き気のスコアは全期間で低く、4つの治療間で差はなかった。

  • 食欲に関する感覚（空腹感、満腹感、食欲、予想される食事量）は、グルコース注入前後でわずかに変化し、4つの治療間で差はなかった。

Discussion要約

  • メトホルミンをグルコース負荷の30分または60分前に投与すると、投与直前よりも血糖低下とGLP-1分泌の促進に効果的である。

  • メトホルミンの早期投与は、消化器症状を引き起こさず、食後の血糖低下効果を最大化する可能性がある。

  • メトホルミンの投与タイミングは、食後の血糖低下効果に大きく影響を与えるため、食事と一緒に摂取する現在の推奨は効果を損なう可能性がある。

  • 小腸へのメトホルミンの直接注入により、胃排出の影響を回避し、正確に血糖・インスリン・GLP-1応答を評価した。

  • メトホルミンは、空腹時血糖には影響を与えないが、グルコース負荷後に血糖を低下させる。

  • メトホルミンの早期投与は、GLP-1分泌の増加と関連しており、これは消化管でのグルコース吸収抑制が関与している可能性がある。

  • メトホルミンは食事と一緒に摂取するより、食事前に摂取することで血糖コントロールが改善される可能性がある。

  • 研究の限界として、メトホルミンの即効性溶液を使用したため、徐放性製剤への影響は不明であり、また、性別による影響も考慮されていない。

  • 長期間の研究が必要であり、食事30〜60分前のメトホルミン投与が食後および全体の血糖コントロールに与える影響を調査する必要がある。

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