Covid-19へのBCGワクチンのオフターゲット効果は認められなかった

当初、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のパンデミックの初期に、BCGワクチンをコロナウイルス疾患2019（Covid-19）に対する防御に再利用することが提案された。

しかしながら、Covid-19へのBCGワクチンのオフターゲット効果は認められなかった。

Pittet, Laure F., Nicole L. Messina, Francesca Orsini, Cecilia L. Moore, Veronica Abruzzo, Simone Barry, Rhian Bonnici, et al. “Randomized Trial of BCG Vaccine to Protect against Covid-19 in Health Care Workers.” New England Journal of Medicine 388, no. 17 (April 27, 2023): 1582–96. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212616.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212616?af=R&rss=currentIssue

背景：
BCGワクチンには、コロナウイルス疾患2019（Covid-19）から保護するという仮説がある免疫調節「オフターゲット」作用がある。

方法：
この国際的な二重盲検プラセボ対照試験では、医療従事者をBCG-Denmarkワクチン投与群と生理食塩水プラセボ投与群にランダムに割り付け、12カ月間追跡調査しました。主要評価項目である症候性Covid-19および重症Covid-19は6ヵ月後に評価した。主要解析は、ベースライン時に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2の検査が陰性であった参加者に限定した修正治療意図集団で行った。

結果：
合計3988人の参加者が無作為化を受けたが、Covid-19ワクチンの入手可能性により、予定サンプル数に達する前に募集を終了した。修正されたintention-to-treat集団には、無作為化を受けた参加者の84.9％が含まれた： BCG群1703人、プラセボ群1683人である。
6ヵ月後までの症候性Covid-19の推定リスクは、BCG群で14.7%、プラセボ群で12.3%（リスク差、2.4％ポイント；95％信頼区間[CI], -0.7～5.5；P=0.13 ）。
6ヵ月後までの重症Covid-19のリスクは、BCG群で7.6％、プラセボ群で6.5％（リスク差、1.1％ポイント；95％CI、-1.2～3.5；P＝0.34）；重症Covid-19の試験定義を満たす参加者の大部分は、入院しなかったが少なくとも連続3日間仕事ができない状態になった。
より保守的でない打ち切りルールを用いた補足分析および感度分析では、リスク差は同様であったが、信頼区間はより狭くなっていた。
Covid-19による入院は各群で5件であった（プラセボ群の死亡1件を含む）。プラセボ群と比較したBCG群のあらゆるCovid-19エピソードのハザード比は1.23（95% CI, 0.96～1.59 ）であった。安全性に関する懸念は確認されなかった。

結論：
BCG-Denmarkを接種しても、医療従事者のCovid-19のリスクはプラセボと比較して低くなりませんでした。

Translated with DeepL

(Funded by the Bill and Melinda Gates Foundation and others; BRACE ClinicalTrials.gov number, NCT04327206. opens in new tab.)

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BCGワクチンとCOVID-19のリスク低減：最新の研究結果
BCGワクチンの効果に関する多国籍、二重盲検、ランダム化比較試験
この多国籍、二重盲検、ランダム化比較試験では、5か国の医療従事者を対象に、BCG-Denmarkワクチン接種が6か月以内のCOVID-19のリスクをプラセボよりも低くするかどうかを調査しました。結果として、BCG群ではプラセボ群に比べてCOVID-19の発症リスクが高かったものの、信頼区間は広く、ゼロをまたいでいました。
BCGワクチンがCOVID-19に対する保護効果を持つかどうかについての以前の研究
過去の研究では、BCGワクチンが成人や動物モデルでCOVID-19に対する保護効果を持つかどうかについて、結果が一致しないことが示されています。BCGワクチン接種の歴史や国のBCGワクチン政策、カバレッジとCOVID-19の関連を調査した後方視的および生態学的研究は、BCGワクチン接種とSARS-CoV-2への曝露の間の長い期間を含む多くのバイアスによって限定されています。また、試験によっても結果は一致していません。
BCGワクチンの効果に影響を与える要因
これらの試験で一貫性のない結果が見られるのは、研究デザインの違い、対象者の年齢（乳児、成人、高齢者）、性別比率、既往のBCGワクチン接種者の割合、使用されるBCG株の違いや投与回数、曝露前の期間など、さまざまな要因が関与しているためと考えられます。また、BCG誘発効果は病原体によって異なる可能性があります。動物モデルでは、BCGワクチンがインフルエンザウイルスによる罹患率と死亡率を有意に減少させましたが、SARS-CoV-2感染には効果が認めらられませんでした。新生児のBCGワクチン接種のランダム化比較試験では、病原体の種類によってin vitro免疫応答が異なることが示されました。
さらに、関連性のない病原体に対するin vitroサイトカイン応答のBCG誘導増強とは対照的に、成人においては、BCGワクチン接種によってSARS-CoV-2への応答が減少しました。私たちの試験においてBCGワクチンのオフターゲット効果に影響を与えた要因として、女性の占める割合が高いこと（オフターゲット効果は男性と比較して異なるとされています）や、BCGワクチンを受けていない参加者の割合が少ないことが考えられます。
BCGワクチンのオフターゲット効果のメカニズム
BCGワクチンのオフターゲット効果は、免疫細胞のエピジェネティック修飾によって、炎症性状態が誘導され、関連性のない病原体に対する後の挑戦でサイトカイン応答が強化されることが少なくとも部分的に支持されているとされています。強い免疫応答は感染をクリアするのに有益ですが、症状を増加させる可能性もあります。ヒトのマラリア挑戦モデルでは、BCG-Bulgariaワクチンを受けた参加者は、非接種の対照群よりも症状の発現が早く、全体的に重篤な臨床症状が多かったとされています。BCG接種による強い免疫応答によって、症候性COVID-19のリスクが増加する可能性があります。
試験の長所と短所
本試験の長所は、堅牢なデザイン、大規模なサイズ、3つの大陸にまたがる36の施設での募集、試験群の割り当てのブラインディング、厳密なCOVID-19症例の定義、病気の間に毎日データを収集する密接なアクティブフォローアップ、3ヶ月ごとの血清学検査、98％のフォローアップ率、およびCOVID-19特異的ワクチンを考慮した統計解析が含まれます。
本試験の主な制約は、計画されたサンプルを募集できなかったことと、COVID-19特異的ワクチンの早期利用による主要解析の参加者観察時間の短縮です。これは、試験が過少評価され、タイプIIエラーに対して脆弱であることを意味し、BCGワクチンがCOVID-19のリスクを増加させる可能性があることを示唆しています。別の制約は、重篤なCOVID-19の試験の定義が、COVID-19研究で一般的に使用される定義とは異なっていたことです。重篤なCOVID-19として分類された参加者の90％以上が、「仕事に行けないほど病気」（71％）または「少なくとも3日間連続でベッドから出られない」（22％）という理由で捕捉されました。入院または死亡によって定義されるより一般的な重篤なCOVID-19の影響は、これらのイベントの頻度が低いため、意味のある方法で分析できませんでした。
結論
この試験では、BCG-Denmarkワクチンは医療従事者のCOVID-19リスクを減らすことはなく、リスクが増加する可能性を排除する結果はありませんでした。入院や死亡によって定義される重症度の影響は評価できませんでした。私たちの知見が、医療従事者におけるCOVID-19のBCG-Denmarkワクチンの効果を超えて外挿されないことが重要です。いくつかの研究では、BCGワクチンが高死亡率地域の乳児を中心に他の状況で有益なオフターゲット効果を示しており、潜在的な免疫学的メカニズムを調査する現在進行中の研究があります。