胸膜炎は、胸膜に発生する炎症性病変であり、胸痛や胸水貯留を特徴とします。この総説では、胸膜炎、特に結核性胸膜炎におけるIL-10ファミリーメンバー（特にIL-10、IL-22、IL-26）の複雑な役割について、ヒトおよび動物の胸膜炎または関連する動物モデルにおける研究に基づいて詳しく解説しています。
Niu, Qian, Meng WangとXian-Sheng Liu. 「The Evolving Landscape of IL-10, IL-22 and IL-26 in Pleurisy Especially in Tuberculous Pleurisy」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年7月13日): 275. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02896-x .
胸膜炎は、一次性または二次性に分類され、免疫学的、腫瘍性、または微生物的な状態から発生します。しばしば肺の構造に損傷をもたらし、さまざまな呼吸器の問題の発展を引き起こします。さまざまなタイプの中で、結核性胸膜炎は臨床および科学的調査の重要な焦点として浮上しています。IL-10ファミリーは人間の免疫系における抗炎症特性で知られており、胸膜炎の病因に関与しているとしてますます研究が進んでいます。このレビューは、ヒトおよび動物の胸膜炎疾患または関連する動物モデルにおけるIL-10ファミリーのメンバー（具体的にはIL-10、IL-22、およびIL-26）の複雑な役割を詳しく紹介することを目的としています。これらの洞察は、胸膜炎のさらなる研究や潜在的な治療戦略に対する貴重なガイダンスおよび参考資料として役立つ可能性があります。
序文要約お願いします。
胸膜炎は胸膜に生じる炎症性病変であり、胸痛や胸水を特徴とします。免疫学的、腫瘍性、微生物性の疾患によって引き起こされ、肺の構造に損傷を与え、呼吸器の問題を引き起こします。
胸膜は付着場所によって臓側胸膜と壁側胸膜に分かれ、これらの間に負圧を持つ胸膜腔が形成され、メソテリウムに覆われ、常在マクロファージ、肥満細胞、リンパ球を含んでいます。
胸膜微小環境で炎症が起こると、胸膜中皮細胞（PMC）がIL-8、MIP-1α、MCP-1などのケモカインを放出し、好中球や単核細胞を胸膜腔に引き寄せます。
これにより、PMCと炎症性または免疫細胞との間で一連の相互作用が生じ、病態生理学的変化が引き起こされます。
結核性胸膜炎（TP）は、胸膜における結核菌（MTB）感染によって引き起こされる一般的な胸膜炎の一形態です。
TPの病態生理学的過程には、免疫細胞の蓄積、胸膜血管の透過性の増加、タンパク質が豊富な液体の蓄積が含まれ、MTBに対する強い遅延型過敏反応を反映しています。
特にCD4+T細胞が胸膜腔に多く存在し、MTBと戦います。
IL-10ファミリーには、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A、IL-28B、およびIL-29が含まれます。
研究では、結核患者の血清および末梢血単核細胞（PBMC）でIL-10とTGF-βのレベルが上昇していることが示されています。
これらの免疫抑制性サイトカインは、MTBに対するT細胞の活動を抑制するだけでなく、MTBに感染した単球の共刺激および抗原提示分子の細胞表面発現を減少させることでT細胞無反応を誘導します。
IL-10ファミリーは、特にTPのメカニズム理解において重要な焦点となっています。
高いIL-10レベルは、胸膜壊死の増加、TNFおよびIFN-γレベルの上昇と関連しています。
IL-10の役割
IL-10は、ヒトの免疫反応における主要な抗炎症性サイトカインとして認識され、IL-10ファミリーの中で最も広く研究されています。
主にCD4+Tヘルパー2細胞（Th2）、単球、B細胞によって産生され、2つの160アミノ酸からなるホモダイマーとして存在します。
IL-10の生物学的機能は、炎症反応の規模と持続時間を調節するメカニズムに主に関連しています。
IL-10は、自然免疫および適応免疫の両方の活性化と機能を抑制することにより、抗炎症効果を発揮します。
特に、骨髄細胞における炎症性遺伝子の発現を特異的に抑制し、サイトカインとケモカインの産生をターゲットとしています。
IL-10は、IL-1α、IL-1β、IL-3、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、G-CSF、GM-CSF、MIP-1αなどのさまざまな炎症性サイトカインとケモカインの産生を効果的に抑制します。
DNAの安定性を低下させることにより、炎症過程全体を調整する役割も果たします。
IL-1天然受容体拮抗因子（ILRA）の放出を促進し、活性酸素種および誘導型一酸化窒素の放出を抑制し、転写因子NF-κBの細胞質から核への移行を防ぎ、ERK1/2のリン酸化を抑制します。
急性および慢性感染症の際、炎症過程を解決し、炎症組織を損傷から保護するために重要ですが、過剰または不適切なIL-10の産生は宿主の防御を損なう可能性があり、病原体の増殖や持続につながる可能性があります。
- カラギーナン（Car）を胸膜腔に注射すると、炎症組織への好中球の迅速な移動が特徴の胸膜炎が誘発されます。この方法は急性炎症のメカニズム研究や抗炎症薬の効果評価によく使用されます。
- Carによる胸膜腔の炎症反応は、ポリモルフォン核白血球（PMN）、好中球、単球の浸潤、好中球由来の活性酸素種（ROS）の過剰産生を促進し、胸膜液の滲出、肺実質損傷、肺胞出血、間質の肥厚、最終的には肺機能障害を引き起こします。
- Car注射後、F4/80+細胞の数が有意に増加します。酸化ストレスは炎症細胞の浸潤と炎症メディエーターの放出を刺激し、肺損傷を悪化させる重要な要因です。
- 好中球の凝集とマクロファージの活性化により、IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α、IFN-γ、iNOS、COX2などの炎症性サイトカインが産生され、胸膜炎と肺損傷の重症度に密接に関連しています。
- CarはNF-κB、NLRP3、MAPK、STAT3経路を含むさまざまな経路をターゲットにして炎症反応を引き起こします。
- 多くの研究では、Car注射後にIL-10の局所的または全身的な発現が増加することが示されています。IL-10は好中球の移動を抑制し、特に白血球の胸膜腔への移動を抑制する強力な抗炎症作用を示します。
- IL-10の放出は部分的にPGE2によって引き起こされ、高用量のインドメタシンはIL-10レベルを低下させます。これにより炎症反応が抑えられます。
- IL-10WTマウスに抗IL-10抗体を投与したり、IL-10KOマウスを使用すると、胸膜滲出液、NOとPGE2の増加、肺損傷の悪化、炎症細胞の浸潤が見られます。
- Carは体外でのIL-12およびIL-10の産生を促進し、キニンシステムの活性化剤として、B2R依存性のIL-12産生を刺激します。ACE阻害剤の存在下では、樹状細胞は低レベルの内因性キニンに反応してIL-10を優先的に産生します。
- IL-10は、このモデルで反応的に増加し、Carによる胸膜炎に抵抗します。
### IL-10とアンジオテンシン-(1–7)による胸膜炎
- アンジオテンシン-(1–7) (Ang-(1–7))による胸膜炎は、IL-10の産生増加と免疫細胞の胸膜腔への動員と関連しています。
- Ang-(1–7)は単球とマクロファージの動員を促進し、IL-10、TGF-β1、CCL2の産生を増加させます。
- 骨髄由来マクロファージでは、Ang-(1–7)はIL-10とTGF-βの産生を時間依存的に増加させ、CXCL1、TNF-α、IL-6といった炎症性サイトカインには影響を与えません。
- M2マクロファージは、IL-10やTGF-βを分泌することでこの過程に関与し、ERK1/2経路がIL-10の産生を促進します。
- IL-10の産生はAng-(1–7)-MasR軸によって引き起こされ、動員されたマクロファージでM2マーカー（Arg1、Ym1）の発現を促進します。
- Ang-(1–7)によって誘導される調節性サイトカインは、エフェロサイトーシスとマクロファージの調節性表現型への分極を促進する可能性があります。
### IL-10とメチル化BSAによる胸膜炎
- メチル化BSA（mBSA）の胸部注射は胸膜炎を誘発し、IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-13、CCL5の発現を増加させます。
- IL-10は胸膜滲出白血球でIL-4、IL-10、IL-13、TGF-βのmRNAレベルを持続的に上昇させ、免疫調節作用を示唆します。
- IL-10は白血球の移動にわずかな影響を与えますが、IFN-γのレベルを著しく減少させ、KC、CCL2、IL-1βを抑制します。
### IL-10とdb-cAMPによる胸膜炎
- Db-cAMPによる胸膜炎は、非炎症性細胞の動員過程であり、早期（4時間）にIL-10レベルの増加を引き起こし、48時間まで持続します。
- Db-cAMP注射はPKAとCCL2/CCR2経路を通じて単球の動員を促進し、好中球数やCXCL1、TNF-α、IL-6のレベルには影響を与えません。
- Db-cAMPはBMDMsのM2表現型への変換を促進し、M2マーカー（Arg-1、CD206、Ym-1、IL-10）の発現を増加させます。
- Db-cAMPはIL-4と相乗的に作用し、STAT3のリン酸化を誘導します。
### IL-10とノレウゲニンおよびα-ヒドロキシブテインによる胸膜炎
- ノレウゲニン（NRG）とα-ヒドロキシブテイン（AH-BU）は、抗炎症および抗酸化特性を示し、MPOやIL-1β、IL-17 Aの阻害により顕著な抗炎症効果を発揮します。
- これらの化合物はIL-10レベルを増加させ、好中球のアポトーシスを促進します。
- 実験条件下での胸膜腔液中のIL-10レベルの増加が観察されました。
### 要約
- IL-10は様々な種類の誘発された胸膜炎において、免疫細胞の動員とサイトカイン産生を調節する重要な役割を果たします。
- Ang-(1–7)、mBSA、db-cAMP、NRG、AH-BUなどの異なる誘発因子は、IL-10産生と関連する免疫応答を調節し、その抗炎症効果を強調しています。
- IL-10は自然免疫応答および抗原特異的な細胞免疫応答を抑制することで結核を悪化させることが知られています。結核性胸水（TPE）ではIL-10レベルが顕著に上昇しています。
- CD8+T細胞は、Th1サイトカイン（IFN-γ、TNF-α）の放出や結核菌（MTB）感染マクロファージの溶解を通じて結核を制御するのに重要です。
- 以前の研究では、マクロファージがMTBの細胞壁成分に刺激されてIL-10を産生し、局所免疫応答を抑制することが示されています。
- サイトカインネットワークのバランスは、免疫応答に対する全体的な影響を反映する上で重要です。特にTNF-αとIL-10のバランスがMTBの拡散を防ぐために重要です。
- IL-10は、LPSに誘導された際に胸膜マクロファージによるIL-1βとTNF-αの産生を抑制します。TPEでは、INF-γ/IL-10の比率が他の胸水タイプよりも高く、活発な免疫応答を示します。
- IL-10は、IL-1βとTNF-αの抑制を通じて、過度の炎症と組織損傷を防ぐ役割を果たします。
- IL-10はM2cマーカーのCD16とCD163の発現を増加させ、これらは組織炎症を防ぐのに役立ちます。
- IL-10は、MTB感染マクロファージのコストimulatoryおよび抗原提示分子の発現を減少させることで、T細胞の無反応を引き起こします。
- Treg細胞は、CD4+およびCD8+T細胞の活動を抑制し、IFN-γの産生を抑制することで胸水中の免疫応答を調節します。
- Treg細胞の数はTP患者で増加しており、Teff細胞の機能をIL-10の分泌を通じて抑制します。IL-10の効果を単クローン抗体で阻害すると、エフェクター細胞の機能が回復し、疾患の制御に役立つ可能性があります。
- Th9細胞は、TGF-βとIL-4の影響でナイーブCD4+T前駆細胞から生成され、IL-9とIL-10を産生します。TPEでは、Th9細胞の数が血液サンプルよりも高いことが確認されています。
- TPE-B細胞はIL-10を産生し、CD19-細胞の免疫応答を調節することが示されています。これらのB細胞は、T細胞およびNK細胞によるIFN-γの産生を抑制する可能性があります。
- IL-10はTPEの微小環境で炎症を抑制する重要な役割を果たしており、その具体的なメカニズムは図3で説明されています。
- 過去の研究では、悪性胸水（MPE）のIL-10レベルが末梢血と比較して顕著に増加していることが示されています。
- 肺がんによるMPEの平均IL-10値はTPEより低いが、漏出性胸水より高い傾向があります。
- 非腺がん患者の胸水および血中IL-10レベルは、腺がん患者よりも顕著に高いです。
- 男性の肺がん患者は、女性よりも血中IL-10レベルが高いです。
- IL-10は腫瘍による免疫抑制に重要な役割を果たす可能性があります。
- 肺がんの胸水は、主にIL-10を産生するCD4+Tリンパ球のレベルが顕著に高いです。
- TPEはIFN-γとIL-10のレベルが高く、Th1経路（細胞性免疫の強化）を支持する活発な局所細胞免疫反応を示します。
- 一方、MPEはTh2経路が優勢であり、IL-10が高くIFN-γが低または検出されないことが多く、細胞性免疫が抑制された状態を示します。
- TPEはMPEよりも活発な局所細胞反応を示し、MPEの肺がん患者は主にTh2経路と免疫抑制状態を示します。
- IL-22の非結核性胸膜炎における役割に関する研究は限られています。
- ある研究では、6 kDa初期分泌抗原（ESAT-6）やBCGなどに曝露した胸膜線維芽細胞からのIL-22 mRNAの発現が増加することが示されました。
- TPEでは、血液サンプルに比べてIL-22のレベルが高く、IL-22がTPEの病因に関与する可能性が示唆されています。
- IL-1β、IL-6、IL-23、TGF-βの相乗効果はTh17分化を促進し、エフェクター細胞でのIL-22産生を維持します。
- Th1およびTh22細胞は、IL-22の主な供給源であり、TPEにも存在します。
- IL-22は、分泌型と膜結合型の両方の形態で存在し、膜結合型IL-22はTB炎症環境でも長期間残存します。
- TPEから分離されたPMCはIL-22Rを高く発現しており、IL-22はPMCを介した抗原提示によってCD4+T細胞の増殖応答を促進します。
- マカクザルでは、IL-22はマクロファージ内のMTB複製を抑制することが示されています。
- IL-22とIL-17は、PMC層の再生を介して傷の閉鎖に影響を与えます。
- IL-22は、Th1細胞媒介の免疫応答における差異を示し、TPにおける保護役割を果たす可能性があります。
- TPE環境のTh22細胞はCCR7の発現を著しく上昇させ、感染部位への移行を可能にします。
- TPE患者におけるIL-22産生CD4+T細胞は長期的な保護免疫応答に寄与する可能性があります。
- 結核性胸膜炎（TPE）は胸膜腔に限定され、タンパク質が豊富な液体と多数の免疫有能細胞、特にCD4+T細胞を含んでいます。
- 以前の研究では、CD4+T細胞がTPEの局所胸膜微小環境で主要なIL-26の供給源であることが示されています。
- 多くの動物モデルはマウスやラットを使用しますが、これらの動物にはIL-26遺伝子が存在しないため、胸膜炎の動物モデルでIL-26の役割を研究することはできません。
- 現在までに、結核性胸膜炎におけるIL-26の役割を調査した研究は1件のみです。この研究では、TPEにおいて血液サンプルと比較してCD4+T細胞、NK細胞、NKT細胞でIL-26の発現が有意に高いことが見出されました。
- IL-26レベルとIL-8、TNF-α、LDH、ADAなどの炎症性サイトカインの濃度との間には正の相関が観察されました。
- IL-26濃度は胸膜リンパ球の数と正の相関があり、CD4+IL-26+細胞はTh1、Th17、Th22細胞の数と正の相関がありました。
- RT-PCR分析では、TPEから分離された単球でのIL-26の発現レベルが対応する血清サンプルと比較して42倍高いことが示されました。
- さらに、TPE患者の血清中のIL-26濃度は悪性、感染性、正常グループと比較してはるかに高いことが示されました。
- 免疫蛍光分析では、TPEから分離された壁側胸膜にIL-10R2およびIL-20R1（IL-26受容体）の強いパターンが示されました。
- 二重免疫蛍光染色でも、TPEから分離された単核細胞中のCD4+Tリンパ球で両マーカーの共発現パターンが有意に見られました。
- IL-26の胸膜分泌は、CD4+T細胞の活性化を介した結核特異抗原刺激によって誘導され、他の免疫細胞タイプとの正のフィードバックループを導入しました。
- IL-26刺激に応答してCD4+T細胞によってコードされるCCL20、CCL22、CCL27のmRNAも増加しました。
- IL-26は、ナイーブCD4+T細胞からTh22細胞への分化を促進し、主にメモリーCD4+T細胞によるTNF-αおよびIL-6の誘導を介してIL-22産生CD4+T細胞の頻度を増加させました。
- これらの発見は、IL-26が胸膜腔内での結核菌感染に対してIL-22と同様の役割を果たす可能性があることを示唆しています。
