‘Too late’ asthma：手遅れ喘息
'Too late' asthma：“生物学的製剤治療12か月後に肺機能が改善せず（FEV1%pred < 80%）、併存疾患が2つ以上ある患者”
らしいが、日本語にしたら、“手遅れ喘息”って、救われない用語だなぁ
1995年から生物学的製剤開始日までの吸入ステロイド(ICS)使用量の長期的な推移を基に、シーケンス分析と教師なしクラスタリングを用いて特定して検討
'Too late' asthmaへの対策として、以下の点が重要です:
1. 早期介入: 研究結果は、疾患の長期化と重症化が喘息関連および併存疾患の負担増加と関連していることを示しています[1]。したがって、重症喘息への進行を防ぐために早期に適切な治療を開始することが重要です。
2. 疾患軌跡の把握: 研究で特定された3つの疾患軌跡（慢性重症喘息、徐々に発症する重症喘息、最近突然発症した重症喘息）を理解し、患者個々の経過を把握することで、適切な介入時期を判断できる可能性があります[1]。
3. 生物学的製剤の適切な使用: 生物学的製剤は一部の患者で寛解をもたらす可能性がありますが、慢性重症喘息群では寛解率が最も低かったことから、より早期の段階での使用を検討する必要があります[1]。
4. 併存疾患の管理: 'Too late' asthmaの定義に含まれる併存疾患の予防と管理に注力することが重要です。特にステロイド関連の合併症（骨粗鬆症、白内障、糖尿病など）の予防と早期発見に努めるべきです。
5. 包括的なアプローチ: 肺機能、症状コントロール、併存疾患を総合的に評価し、個々の患者に適した治療戦略を立てることが重要です。
これらの対策を通じて、'too late' asthmaへの進行を防ぎ、患者のQOLを維持・改善することが目標となります。
Citations:
[1] https://ppl-ai-file-upload.s3.amazonaws.com/web/direct-files/174775/d8b36ae6-8126-47cc-8cbc-fa134e91767f/Eur-Respir-J-2025-Soendergaard-13993003.01497-2024.pdf
Soendergaard, Marianne Baastrup, Frederikke Hjortdahl, Susanne Hansen, Anne-Sofie Bjerrum, Anna von Bülow, Ole Hilberg, Barbara Bonnesen Bertelsen, ほか. 「Pre-biologic disease trajectories are associated with morbidity burden and biologic treatment response in severe asthma」. European Respiratory Journal, 2025年, 2401497. https://doi.org/10.1183/13993003.01497-2024.
背景
生物学的製剤は一部の重症喘息患者に寛解をもたらすことがあるが、生物学的製剤使用開始前の疾患進行パターンと、その治療結果との関連についてはほとんど知られていない。本研究では、生物学的製剤を開始する患者における長期的な疾患進行のパターンを特定し、そのパターンが疾患負担および生物学的製剤の治療効果に与える影響を調査することを目的とした。
方法
2016年から2022年にかけてデンマーク重症喘息レジストリで生物学的製剤治療を開始した患者を対象とし、1995年から遡って処方データベースを用いて追跡した。吸入コルチコステロイド（ICS）の使用強度の時間的変化をシーケンス解析し、非教師ありクラスタリングにより疾患進行パターンを分類した。
結果
合計755人の患者が対象となり、生物学的製剤使用前の疾患進行パターンとして以下の3つが特定された：
慢性重症喘息（26%）
徐々に発症する重症喘息（35%）
最近急激に発症した重症喘息（39%）
慢性重症喘息の患者は、他の群と比較して年齢が高く、疾患期間が最も長い（35年）、肺機能が最も損なわれ、併存疾患の有病率が最も高く、雇用率が最低であった。一方、最近急激に発症した重症喘息の患者は若く、疾患期間が短い（5年）、喫煙歴が多く、肺機能の損失が最も少なかった。徐々に発症する重症喘息の群は、疾患負担が中程度であった。
慢性重症喘息群では寛解率が最も低く（17%）、徐々に発症する重症喘息（29%）や最近発症した重症喘息（32%）と比較して顕著であった。
結論
生物学的製剤使用前に3つの疾患進行パターンが特定され、疾患期間の長さと活動性が喘息および併存疾患の負担に関連していることが示唆された。早期介入が、重症喘息患者の不可逆的な悪化を防ぐ鍵となる可能性がある。
4o
序文
重症喘息の割合と負担
喘息患者全体の約4-8%を占めるが、疾患負担が高い。
日常的な重い症状、集中的な薬物療法、頻繁な増悪が特徴。
肺機能の低下、コルチコステロイド関連の併存疾患、生活の質の低下を伴う。
生物学的製剤の登場
疾患負担やコルチコステロイドの使用量を大幅に削減。
一部の患者では臨床的寛解が可能になった。
疾患進行の理解と課題
重症喘息の長期的な進行パターンについては十分に研究されていない。
これまでの研究は、小児期の喘鳴から喘息への進行や制御不能な疾患の決定要因、成人喘息の長期寛解に焦点を当てている。
疾患進行に影響を与える要因
高齢、肺機能の低下、併存疾患が不良な喘息アウトカムと関連。
ただし、これらの関連性には逆因果のリスクがある。
異なる進行パターンの発見
スウェーデンのNORDSTARプラットフォームでは、4つの異なる疾患進行パターンを特定。
重症喘息専門センターでの研究では、発症モードとして「徐々に進行」「トリガーイベント（例: 下気道感染）後の急激な進行」の3つが確認された。
疾患の多様性と理解の重要性
重症喘息は均一な進行パターンではなく、多様な発展経路を持つ。
重症喘息のトリガーや進行パターンを理解することは、「手遅れ」になる前の介入・予防戦略の開発に不可欠。
本研究の目的
全国規模のコホートを対象に、生物学的製剤開始前の重症喘息の長期的な疾患進行パターンを特定することを目的とした。
研究方法
デンマーク重症喘息レジストリ（DSAR）
生物学的製剤治療を受ける全てのデンマークの重症喘息患者を対象とした全国的レジストリ。
治療開始前のベースライン情報、治療後4か月、12か月、以降は毎年データを収集。
生物学的製剤を投与する全てのクリニックで利用が義務付けられている。
研究対象者
18歳以上の生物学的製剤未使用患者を対象。
治療開始から365日未満で治療中止した患者や長期国外移住者は除外。
治療基準：過去12か月に2回以上の増悪、または維持的経口コルチコステロイド（mOCS）が必要な患者。
生物学的製剤治療前の治療
吸入コルチコステロイド（ICS）の使用量を1995年からの処方データで評価。
日ごとのICS暴露量をブデソニド換算で計算し、治療強度の推移を分析。
シーケンス解析とクラスタリングにより類似した疾患進行パターンを分類。
患者データと併存疾患
ベースライン特性、患者報告アウトカム、炎症性バイオマーカー、肺機能検査、医師評価の併存疾患を収集。
併存疾患：副腎不全、白内障、うつ・不安、2型糖尿病、骨折、逆流性食道炎（GERD）、緑内障、心不全、虚血性心疾患、肥満、骨粗鬆症など。
生物学的製剤の効果
治療効果を以下で分類：
非反応：治療効果なし。
臨床反応：mOCS使用量と増悪負担が50%以上減少。
臨床寛解：mOCSと増悪の完全停止、ACQ < 1.5、肺機能正常化（FEV1%pred > 80%）。
「手遅れ」喘息’ ‘Too late’ asthma）の定義
生物学的製剤治療12か月後に肺機能が改善せず（FEV1%pred < 80%）、併存疾患が2つ以上ある患者。
統計解析
シーケンス解析とクラスタリングで疾患進行パターンを特定。
最適なクラスタ数は3つと判定。
クラスタ間の特性の違いを統計的に比較し、結果の有意性を評価（p値 < 0.05）。
結果の信頼性評価
75/25%ランダムサンプリングや逐次排除検証でモデルの一貫性を確認。
結果
対象患者の特定と除外基準
DSARに登録された1,214名の患者のうち、治療中断者や追跡期間に満たない患者、長期国外居住者を除外。
最終的に755名の重症喘息患者が対象となった。
重症喘息の疾患進行パターン（3つのクラスター）
慢性重症喘息（26%）
長期疾患経過と高用量ICS治療が特徴。
生物学的製剤開始の20年前から50%以上が高用量ICS使用。
徐々に進行する重症喘息（35%）
ICS治療が時間とともに強化され、生物学的製剤開始2年前に50%が高用量ICS使用。
最近急激に発症した重症喘息（39%）
突然の発症と急激な治療強化が特徴。
生物学的製剤開始3年前は吸入薬の使用が50%未満、10年前は10%のみ使用。
クラスター別の患者特性
年齢・性別
慢性重症喘息：平均59歳、女性58%。
最近急激に発症：平均55歳、女性45%。
喫煙状況
最近急激に発症：元喫煙者54%、パック年中央値17。
慢性重症喘息：元喫煙者39%、パック年中央値8。
肺機能
最近急激に発症：FEV1%pred >80%が43%。
慢性重症喘息：FEV1%pred >80%が24%。
併存疾患
慢性重症喘息群では骨粗鬆症（43%）、骨折（33%）、肥満（23%）が最も多い。
最近急激に発症群ではそれぞれ24%、22%、11%。
生物学的製剤の治療効果
臨床反応率は全クラスター間で同等。
寛解率は最近急激に発症群が最も高く32%、慢性重症喘息群では17%（p=0.019）。
肺機能正常化（FEV1%pred ≥80%）は最近急激に発症群56%、慢性重症喘息群32%（p<0.001）。
増悪やmOCSの減少効果はクラスター間で差なし。
「手遅れ」喘息の発生率
慢性重症喘息群で最も高く56%、最近急激に発症群で39%。
「手遅れ」喘息の患者は疾患期間が平均8年長い。
最近急激に発症群と徐々に進行する群は、「手遅れ」喘息のリスクが慢性重症喘息群より有意に低い（オッズ比0.82、0.90）。
感度分析
医師が評価したCOPD患者を除外しても結果の一貫性を確認。
Discussion
研究概要
デンマークの重症喘息患者755名を対象に、生物学的製剤治療開始前の疾患進行パターンを26年分の個別ICS治療データから特定。
3つのクラスターを同定：
慢性重症喘息（26%）
徐々に進行する重症喘息（35%）
最近急激に発症した重症喘息（39%）
クラスターの特性と疾患負担
最近急激に発症したクラスターでは併存疾患（骨粗鬆症、肥満など）の発生率が低く、寛解率が最も高かった（32%）。
慢性重症喘息クラスターでは肺機能障害と併存疾患の負担が最も大きく、寛解率は17%と最も低かった。
疾患負担は疾患活動性と疾患期間に影響され、徐々に進行するクラスターは中程度の負担を示した。
長期治療の影響
長期ICS使用や経口コルチコステロイド（OCS）の累積曝露が全体の健康に悪影響を及ぼしている可能性。
累積500mg未満のOCS曝露でも有害な影響が確認されており、対象患者ではこれを大きく上回る曝露が推測される。
ICSの高用量使用が視床下部-下垂体-副腎軸に影響し、心血管疾患のリスクを増加させる可能性。
寛解と「手遅れ」喘息
全体の寛解率は23%、短い疾患期間が寛解の重要な予測因子。
「手遅れ」喘息（肺機能障害と併存疾患が顕著な状態）は慢性重症喘息クラスターで最も多く、高い疾患期間と関連。
早期介入が疾患進行や不可逆的な気道リモデリングを防ぐ可能性が示唆される。
予防と早期介入の可能性
フェノタイプや疾患トリガーの特定が重要。
ORACLEリスクスコアや炎症性イベント（例：成人の下気道感染、児童のRSV感染）による包括的なスクリーニングが必要。
生物学的製剤による早期治療が、生活の質や労働力維持に寄与する可能性。
研究の強み
全国規模で完全かつ義務的なデータベースを利用し、26年間の薬物処方データを分析。
生物学的製剤治療前の疾患進行パターンを詳細に分析可能。
研究の限界
重症喘息患者かつ生物学的製剤治療を受ける選択バイアスの可能性。
処方データが1995年以前に遡れないため、長期疾患の発症パターンが不明瞭。
併存疾患の有病率は評価したが、発症率や因果関係は不明。
記述的研究デザインのため、生物学的メカニズムや治療反応の詳細は未解明。
将来的にはバイオサンプルを用いたコホート研究で更なる知見が得られる可能性。
4o