急性肺障害・ARDS治療に役立つ？：好中球電位依存性Hv1プロトンチャネル遮断C6ペプチド
論文discussionにおいて創薬上の制限である有害な標的臓器外作用がなかったことも言及されており、治療薬剤候補として有望な印象をもつ
カリフォルニア大学アーバイン校の研究者が設計した新規ペプチドが、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に見られる有害な肺炎を抑制することが明らかになりました。この研究は、iScience誌に掲載されたもので、肺炎、インフルエンザ、呼吸同期ウイルス（RSV）、COVID-19などの細菌やウイルスに感染して重症の肺損傷を受けた患者に現れる致命的な病気を予防するために考案された初の特異的治療法について述べている。
このマウス研究では、C6ペプチドが好中球の電位依存性Hv1プロトンチャネルを遮断し、有害な活性酸素種、プロテアーゼ、サイトカインの産生を抑制する仕組みが明らかにされた。これにより、深刻な損傷を受けた肺に見られる無秩序な炎症と体液の蓄積を引き起こす、これらの細胞による肺組織への浸潤が抑制される。
Researchers identify new therapeutic approach to prevent ARDS (medicalxpress.com)
Translated with DeepL
Protection from acute lung injury by a peptide designed to inhibit the voltage-gated proton channel
Ruiming Zhao,et al.
iScience Open Access
iScience Published:December 28, 2022
DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105901
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2589004222021745
要約：
急性肺障害（Acute Lung Injury: ALI）やその最重症型である急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome: ARDS）に対する標的医学療法はありません。ALI/ARDSの最も一般的な原因は感染症であり、これらの疾患は好中球の流入と炎症メディエーターの分泌による肺胞の炎症とバリア機能不全を臨床的に呈する。我々は、電位依存性プロトンチャネル（Hv1）を阻害するC6ペプチドを設計し、in vitroで好中球からの活性酸素種（ROS）とプロテアーゼの放出を抑制することを証明した。今回、我々は、C6を静脈内投与すると、細菌性リポ多糖（LPS）誘発のマウスALIに対抗し、気管支肺胞洗浄液中の好中球、活性酸素、炎症性サイトカインの蓄積を抑制することを明らかにした。また、C6 の作用が Hv1 を介していることを確認するため、Hv1 を遺伝的に欠損させたマウスも同様に LPS 誘発 ALI から保護されることが確認された。本報告は、Hv1がALIの主要な制御因子であること、Hv1が薬剤の標的であること、そしてC6がALI/ARDSの治療薬として有効であることを明らかにするものである。
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論文序文から
ALI/ARDS は、肺胞炎と肺胞-毛細血管バリア機能障害によるびまん性肺浸潤を特徴とする急性発症の非心原性肺疾患と定義され、動脈酸素供給を損なうタンパク質に富んだ肺水腫を引き起こす。ALI/ARDS は、米国で毎年約 190,000 人の患者が発症し、約 74,500 人が死亡している。3 50 年にわたる努力の結果、ALI/ARDS に対する疾患修飾薬はなく、管理は依然として支持的です。これは、疾患が進行すると多くの下流過程が制御不能となり、病態生理と患者の異質性が複雑になることが一因である。
好中球は、ヒトで最も豊富な食細胞であり、循環白血球の50～60％を占め、通常、感染部位に最初に到達する細胞である。 肺における好中球の蓄積は、ALI/ARDSの特徴的な特徴の1つとして認識されている。好中球は、炎症性ケモカイン4によって肺に集められ、活性酸素種（ROS）、プロテアーゼおよびサイトカインを放出する。これらの活性酸素種は、病原体を殺す役割を果たす一方で、肺胞-毛細管バリアを損傷し、肺胞にタンパク質が多い液体が蓄積してガス交換を阻害するので有害でもある。実際、ALI/ARDS患者において、気管支肺胞洗浄液（BAL）中の活性酸素の上昇の程度と好中球増加の程度は、それぞれ疾患の重症度と死亡率に相関している。
ヒト電位依存性プロトンチャネル（hHv1）は、H+選択的なチャネルで、膜貫通電位とpH勾配の変化に応答して開閉する。このチャネルは好中球に発現し、自然免疫反応に必要な酸放出と膜電位補償を仲介する。 C6は、hHv1を高い特異性と親和性でブロックするために（筆者らが）作成したペプチドである。C6 は、110 種類の天然毒素の配列をもとに約 100 万種類のペプチドを設計し、ファージで発現させ、固定化した精製 hHv1 タンパク質への高親和性ファージ結合に基づいてペプチドを選択した。C6 は 0 mV で 1.5 nM という平衡親和性をもって hHv1を阻害し、チャネル内の二つの電圧センサーに正の協同性をもって結合して、チャネル閉鎖に好ましいダウンコンフォーメーションに保持した。 C6 は、HV1(hHv1)チャネルを阻害し、0 nV で 1.5 nM という平衡親和性をもつ。
C6を開発する以前は、既知のhHv1阻害剤はすべて薬理学的に混同されるか、親和性が低かった。C6を用いて、ヒト精子が先体反応と卵子の受精を可能にし、単離ヒト好中球が活性酸素とプロテアーゼを持続的に放出するには、hHv1によるプロトン流出が必要なことを明らかにすることができた。後者の機能をin vitroで実証したことで、好中球のHv1がさまざまな炎症性疾患において重要であるという仮説が支持され、今回のin vivo研究を進めることになった。肺好中球増加と ALI/ARDS の重症度の相関から、C6 による Hv1 の阻害は好中球の炎症反応を抑制し、炎症性肺障害を抑制すると仮定した。この仮説を検証するために、気管内細菌リポ多糖（LPS）により誘発されるALIモデルマウスにC6を静脈内投与し14、Hv1欠損マウスを用いてC6のHv1に対する特異性をin vivoで確認した。C6 と Hv1 欠損マウスを用いた Hv1 の薬理学的阻害はいずれも LPS による ALI と肺の活性酸素の蓄積からマウスを保護し、C6 と Hv1 の標的としての治療の可能性を立証した。
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