欧州重症市中肺炎ガイドライン:キノロンの評価低くなった、誤嚥性肺炎を初期治療段階で考慮しなくて良い・・・など

2023年4月4日 16:03

レスピラトリ・キノロンよりマクロライド＋βラクタム系製剤を強く推奨が印象的
multiplex PCRの評価法について、所詮PCRで死菌カウントの可能性
high-flow nasal治療、非侵襲的人工呼吸を積極的に
PCTの有用性はあるのか？
抗インフルエンザ治療薬の有用性とエビデンスの限界
ショックあればステロイド積極的に
薬剤耐性リスク評価は有用なのか？
誤嚥リスクあっても、最初から嫌気性菌標的を考える必要ない

ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia
Ignacio Martin-Loeches,et al.
European Respiratory Journal 2023 61: 2200735; DOI: 10.1183/13993003.00735-2022

【背景】重症市中肺炎（sCAP）は高い罹患率と死亡率に関連しており、市中肺炎については欧州および非欧州のガイドラインが存在するが、sCAPについては特定のガイドラインが存在しない。
【材料と方法】欧州呼吸器学会（ERS）、欧州集中治療医学会（ESICM）、欧州臨床微生物・感染症学会（ESCMID）、ラテンアメリカ胸部協会（ALAT）は、sCAPに関する初の国際ガイドラインを作成するためのタスクフォースを立ち上げた。欧州の専門家18名、欧州以外の専門家4名、および方法論者2名で構成されたパネルで構成されています。sCAPの診断と治療に関する8つの臨床的疑問が取り上げられることになった。複数のデータベースで系統的な文献検索を行った。可能な限り、エビデンス統合のためにメタアナリシスを実施した。エビデンスの質は、GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）により評価した。推奨の方向性と強さを決定するために、Evidence to Decisionのフレームワークを使用した。
【結果】勧告は、診断、抗生物質、臓器支持、バイオマーカー、共同アジュバント療法に関連するものであった。効果推定値の信頼性、研究されたアウトカムの重要性、治療の望ましい結果と望ましくない結果、コスト、実現可能性、介入の受容性、健康の公平性への影響を考慮した上で、特定の治療介入に対して推奨または反対することがなされた。
【結論】これらの国際的なガイドラインにおいて、ERS、ESICM、ESCMID、ALATは、GRADEアプローチに従って、sCAPの診断、経験的治療、抗生物質治療についてエビデンスに基づく臨床実践の推奨を行っている。さらに、現在の知識のギャップが強調され、将来の研究への提言がなされた。
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質問1：sCAP患者において，血液や呼吸器官を採取して行う現在の検査に，迅速な微生物学的手法を追加するべきか？

multiplex PCR assaysの最大の利点は、予期しない抗生物質耐性病原体に対して迅速に抗生物質を調整できる。培養ベースの診断の結果が出るまでの48〜72時間の不適切な抗生物質療法は、CAPにおいて有害な結果と関連していることが示されています。P. aeruginosaおよびAcinetobacter spp.に対する不適切な抗生物質のより大きな有害作用と、PCRの高い特異性は、推奨の根拠となります。過度に広範な抗生物質療法も、有害な結果と関連しています。個々の患者に対する過剰な抗生物質の潜在的な危害には、薬物毒性そのものと、より抗生物質耐性のある病原体（特に、二次感染性肺炎およびClostridium difficile感染症）の選択が含まれます。より広い社会に対する有害な影響には、抗生物質耐性感染症の拡大リスクと関連するコストが含まれます。
multiplex PCR assaysの使用に伴う潜在的な危害には、コストや偽陽性のPCR結果に基づく抗生物質の不適切なエスカレーションの可能性が含まれます。証拠によれば、PCR陽性で培養陰性のほとんどの症例は偽陰性であると示唆されています[28, 29]。この培養/ PCRの不一致は、通常のCAP治療と異なる抗生物質が必要な抗生物質耐性病原体では、発生しにくいでしょう。適切なコスト-便益分析は利用できません。なぜなら、multiplex PCR 検査のほとんどの潜在的利益は、検査費用および抗生物質取得費用を考慮していないからです。この推奨事項の前提は、すべての患者が、sCAPのいくつかの臨床ガイドラインに従って、ベータ-ラクタム（例えば、セフトリアキソン、セフオタキシム、またはアモキシシリン相当）とフルオロキノロンまたはマクロライドの併用療法を経験的に開始している。追加の診断検査は、エスカレーション療法（通常の療法でカバーされていない病原体のため）または、組み合わせ療法の1つのエージェントにディエスカレーションするか、経験的療法に使用されたものよりも狭いエージェントにディエスカレーションする場合に評価されるべきです。したがって、multiplex PCR assaysの最も強力な利用事例は、非標準のsCAP抗生物質が処方されるか、検討される場合です[30]。残念ながら、分子診断に関するほとんどの文献は、この問題に直接対処していません。代わりに、PCR結果は、ルーチンの臨床検査室の培養と直接比較され、結果に基づいた治療が行われる場合の理論的な抗生物質療法の変更が時折分析されます[31,32,33]。呼吸器培養は明らかに100％感度および100％特異度を持っていないため、PCR結果に基づく抗生物質管理の真の安全性を決定できるのは、臨床データのみです。いずれのmultiplex PCR assaysでも病原体の数が限られているため、処方された抗生物質に反応する可能性のあるまれな病原体については不確実性が残ります。非常に堅牢な動作特性にもかかわらず、PCR結果に基づく臨床管理に関する限定的なデータが、使用を支持する中程度のエビデンスとしている。商用プラットフォームに対する推奨事項を制限しています。さらに、multiplex PCR assaysに焦点を当てており、限定的なPCRアッセイや他の分子技術ではありません。ただし、同様の動作特性を持つ他の分子技術を使用することは、multiplex PCR プラットフォームと同様の利益とリスクが期待されます。例外は、メチシリン耐性S. aureus（MRSA）の可能性のある症例で、S. aureusとmecA遺伝子検出のみに限定されたPCRパネルの使用です。mecA遺伝子の検出に関しては、（1）MRSAのコロニゼーションと感染を区別できず、（2）S. aureusの検出が必須であるため、大部分のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）もこの遺伝子を保持しています。(要するに、MRSAはpenicillin binding protein (PBS)の代替酵素であるPBP 2'を保有し大部分のβ-lactam剤に耐性を示す。PBP 2'は, chromosomal DNAに存在するmec A遺伝子に支配され, mec A遺伝子の有無がStaphylococcus aureus (S. aureus)のβ-lactam剤耐性を大きく左右する)。この限定的なアッセイは広範な応用があり、MRSA肺炎の疑いのある人工呼吸患者にバンコマイシンまたはリネゾリッドの投与を管理するために、sCAPを含むRCTで使用される唯一のPCRアッセイです[34]。

質問2：低酸素血症のsCAP患者において，挿管を回避し死亡率を低下させるために，標準酸素の補充投与ではなく，非侵襲的機械換気または高流量経鼻酸素を最初に使用することは可能か？

high-flow oxygenについて、、気道の陽圧レベルが低いため、穏やかな呼気終末陽圧効果が得られ、上気道を洗い流し、デッドスペースの洗浄を生成する。CAP患者も含まれる研究では、標準的な酸素療法と比較して、HFNOはより快適で、より良い酸素供給を提供し、より低い呼吸数と関連していたことが報告され、CAP患者も対象とした高流量酸素療法と標準酸素およびフェイスマスクNIVを比較したある大規模RCTでは、HFNOで治療した動脈酸素濃度対吸気酸素分率（PaO2/FiO2）比≦200mmHgの患者の挿管率の減少が示された。酸素化障害がより深刻な患者（PaO2/FiO2比＜150mmHg）において、ヘルメットで行うNIVは、患者の呼吸努力を軽減する（最終的に経肺圧を下げる）上でHFNOよりも効率が良いことが示されている。過去数十年間で、急性低酸素血症呼吸不全患者におけるNIVの使用は大幅に増加した。NIVの使用は比較的簡単で、集中治療室以外（例えば、救急室、高依存性ユニット）でも、不全の危険性がある患者を早期に発見するための十分なモニタリングが保証されていれば、適用することができる。CAPと急性呼吸不全の患者を対象としたこれらの6つのRCTについて行われた解析では、415人の患者にNIVを使用した場合と標準治療（酸素のみ）を受けた399人の患者を比較評価しました。気管内挿管の必要性を減らすという点で、明確なベネフィットが示された。また、これらの研究に登録された814人の患者のうち426人は、急性呼吸不全（室温でのPaO2＜60mmHg、頻呼吸＞30回/分、呼吸困難、安静時呼吸困難）を有する免疫不全の患者だったことも注目すべき点です。しかし、死亡率（ICU、病院、28日後、90日後、6ヵ月後）は、NIVを受けた患者と従来の治療を受けた患者の間で差がなかった。これらのデータの重要な限界は、採用された介入を盲検化できないことと、患者が治療に失敗しているかどうかを判断する主観的な性質があることである。sCAP患者に対するNIVとHFNOの選択は、入手可能なエビデンスに基づくと明確ではない。しかし、PaO2/FiO2比の継続的な低下（最近、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）パンデミックで見られたように）によって現れる低酸素血症の悪化が主な問題で、呼吸作業の増加がない患者にはHFNOの使用を推奨。

質問3：sCAPの初期経験的治療を行う場合，死亡率と有害な臨床転帰を減らすために，マクロライドまたはフルオロキノロンを併用療法の一部として使用するべきか？

1696件のスクリーニングされた文献から、17の観察研究が関連性があり、レビューに含まれました。重症市中肺炎（sCAP）患者での経験的抗生物質療法として、β-ラクタムに加えてマクロライドとフルオロキノロンを比較する無作為化比較試験（RCT）は見つかりませんでした。しかし、観察研究での死亡率は、マクロライドとフルオロキノロンを使用した患者でそれぞれ19.4%と26.8%でした（オッズ比0.68、95%信頼区間0.49-0.94、p=0.02）。重要な転帰である死亡率と侵襲的または非侵襲的人工呼吸の発生は、sCAPの患者がフルオロキノロンではなくマクロライドを使用した場合で、より頻度が高いです。sCAP患者において、β-ラクタムに加えてマクロライドを使用することがフルオロキノロンよりも優れた結果を示す可能性があることが示唆。観察研究で評価されたものの、2つの重要なアウトカム（死亡率、侵襲的または非侵襲的な機械的換気の発生）は、マクロライドではなくフルオロキノロンで治療したsCAP患者でより頻繁に発生している。
フルオロキノロンとマクロライドの安全性プロファイルはよく知られており、QT延長や心毒性が関連しています。タスクフォースは、臨床試験による重要な転帰として、フルオロキノロンとマクロライドの有害事象を評価しませんでした。また、抗生物質が耐性の選択および微生物叢への影響に及ぼす影響も考慮することが重要です。
フルオロキノロンとマクロライドを比較するタスクフォースが選択した2つの主要な転帰は、全体的な死亡率と30日間の死亡率でした。他の転帰も、リソース消費（入院期間）および重症度を判断するために評価されました。これらの転帰は、患者、医療従事者、政策立案者にとって最も重要で、意思決定プロセスにおいて重要です。sCAP患者で経験的抗生物質療法としてβ-ラクタムに加えてマクロライドとフルオロキノロンを使用した場合の死亡率に関するほとんどのデータは、17の観察研究から得られており、サンプルサイズが大きいものの、非常に低い品質で、バイアスと一貫性のリスクが大きいです。これらの観察研究に基づいて、sCAP患者において、β-ラクタムに加えてマクロライドを使用することがフルオロキノロンよりも優れた結果を示す可能性があることが示唆されています。ただし、現在利用可能なデータは観察研究に基づいており、RCTが不足しているため、これらの転帰に対するマクロライドの利点は確定的ではありません。
（フルオロキノロンを介入群とし、マクロライドを対照群としたが、立場逆転させ、マクロライドを介入群として立場を逆転させたとのこと）
さらに、フルオロキノロンとマクロライドの安全性に関するデータも限定的であり、RCTでは十分な検証が行われていません。これらの抗生物質はQT延長や心毒性に関連しているため、患者の個別の状況とリスクに応じて使用が検討されるべきです。
最終的に、sCAP患者に対するβ-ラクタムに加えてマクロライドまたはフルオロキノロンの使用に関する現在のエビデンスは限定的であり、より高品質のRCTが必要です。これにより、最適な治療法をより確実に判断することができるでしょう。

質問4：sCAP患者において、血清PCTは、バイオマーカーの連続測定によらない標準治療と比較して、抗生物質の投与期間を短縮し、その他の転帰を改善するために使用することができるか？

sCAP患者において、抗生物質使用量を減らすことは重要です。プロカルシトニン（PCT）は抗生物質治療期間を短縮できる可能性がありますが、エビデンスは限定的です。3つのRCTでは、PCTによる治療期間が短縮されたものの、入院期間やICU滞在期間に差はありませんでした。抗生物質治療の適切な期間は、感染や臨床状況に基づいて決定されるべきで、PCTの測定には限界があります。総合的に、抗生物質の使用を減らすことで、抗生物質管理プログラムが改善される可能性がありますが、地域レベルでの評価が必要です。

質問5：sCAP患者でインフルエンザが確認された場合、オセルタミビルを標準療法に追加すべきか？

検索で、インフルエンザの抗ウイルス治療と非治療（またはプラセボ）を比較するシステマティックレビューや前向き研究が1143件見つかりました。しかし、ICU患者向けのRCTは見つかりませんでした。それでも、メタ解析からのデータを使ってこの推奨事項を作成しました。2014年の個別患者データメタ解析では[76]、インフルエンザA H1N1pdm09肺炎のICU入院患者5103人を対象に、オセルタミビルまたはザナミビル治療を受けた患者と非治療患者との間で死亡率が低下したことがわかりました(OR 0.72, 95% CI 0.56–0.94)。
現在、ほとんどの(国際的な)ガイドラインでは、インフルエンザによるsCAPの治療にオセルタミビルを推奨しています。しかし、これは主に軽度の非入院患者を対象とした研究からの結果の外挿に基づいています。ICU入院患者に対するインフルエンザ治療のRCTがないため、観察データに基づいた推奨事項が必要です。オセルタミビルの効果に関する高品質なランダム化臨床試験が実施されることを期待していますが、ガイドラインで推奨されている薬物をコントロール群から排除することは困難です。一方で、新しい抗ウイルス薬がオセルタミビルよりも優れている可能性があります。しかし、大規模な個別患者データメタ解析から、ICUケアが必要なインフルエンザ患者の死亡率が低下することが報告されています。

質問6：特定のsCAP集団において、抗生物質療法にステロイドを追加することは、ステロイド療法を行わない場合と比較して、より良い転帰につながるか？

267件の文献から、6つの関連するRCTが得られました。メチルプレドニゾロンとプラセボの間の60日間の死亡率に有意差はありませんでした。他のRCTでは、コルチコステロイドは死亡率、ショック、敗血症性ショック、機械換気の期間、機械換気を受ける患者数、および/または遅い治療失敗の頻度を有意に減らしました。コルチコステロイド使用による腸出血の有意な増加はありませんでした。副作用はすべての試験で系統的には調査されていませんでしたが、副作用はコルチコステロイド使用に関連していずれの試験でも類似していました。
古いRCTは規模が小さく、1993年から2011年の間に実施されました。すべての研究を組み合わせると、ICU死亡率のリスク比が0.36（95% CI 0.16-0.82）で、有意な減少が見られました。2019年のメタ分析では、副次的な低用量コルチコステロイドは、有害事象のリスクを増加させることなく、全因性死亡率、敗血症性ショックの発生率、および機械換気の必要性によるsCAPにおいて好ましい転帰と関連していました。
評価された転帰は、患者にとって臨床的に重要で有益とされています。死亡率は最も重要な利点ですが、入院期間、放射線学的改善、および機械換気の期間も患者に直接的な利益があります。これは介入のための条件付き推奨です。望ましい効果は大きいですが、エビデンスの質は低く、バイアスのリスクが高いです。この推奨は、ほとんどの参加者がICUに入院したいくつかのRCTに基づいています。

質問7：薬剤耐性病原体の予測スコアの使用は、より適切な治療と転帰（死亡率、治療失敗、抗生物質治療期間、ICU滞在期間の延長）の改善につながるか？

複数の研究により、抗生物質耐性病原体（DRP）に対するリスクを評価する予測モデルが開発され、それらは高い感度と一般的に低い特異度を持っています。DRPのリスクを正確に予測することは、適切な治療を選択する上で重要です。適切な抗菌療法の迅速な開始が、重症感染症の初期管理の基盤です。一方、広範囲の抗生物質は、抗菌薬耐性を促進する可能性があります。したがって、DRPリスクの低い患者に対して、広域抗生物質の使用を減らすことが重要です。しかし、より高品質の研究が必要です。

These risk factors have been computed to create risk prediction models shown to accurately estimate the risk of DRP. In a recent systematic review, 14 published risk prediction methods for DRP were identified, of which eight were externally validated (page 107, supplementary material) [88–95].

88. Niederman MS, Brito V (2007) Pneumonia in the older patient. Clin Chest Med 28:751–771. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2007.08.004
89. Shorr AF, Zilberberg MD, Micek ST et al (2008) Prediction of infection due to antibiotic-resistant bacteria by select risk factors for health care-associated pneumonia. Arch Intern Med 168:2205. https://doi.org/10. 1001/archinte.168.20.2205
90. Aliberti S, Di Pasquale M, Zanaboni AM et al (2012) Stratifying risk fac‑ tors for multidrug-resistant pathogens in hospitalized patients coming from the community with pneumonia. Clin Infect Dis 54:470–478. https://doi.org/10.1093/cid/cir840
91. Shindo Y, Ito R, Kobayashi D et al (2013) Risk factors for drug-resistant pathogens in community-acquired and healthcare-associated pneu‑ monia. Am J Respir Crit Care Med 188:985–995. https://doi.org/10.1164/ rccm.201301-0079OC
92. Shorr AF, Myers DE, Huang DB et al (2013) A risk score for identifying methicillin-resistant Staphylococcus aureus in patients presenting to the hospital with pneumonia. BMC Infect Dis 13:268. https://doi.org/10. 1186/1471-2334-13-268
93. Prina E, Ranzani OT, Polverino E et al (2015) Risk factors associated with potentially antibiotic-resistant pathogens in community-acquired pneumonia. Ann Am Thorac Soc 12:153–160. https://doi.org/10.1513/ AnnalsATS.201407-305OC
94. Webb BJ, Dascomb K, Stenehjem E et al (2016) Derivation and multi‑ center validation of the drug resistance in pneumonia clinical predic‑ tion score. Antimicrob Agents Chemother 60:2652–2663. https://doi. org/10.1128/AAC.03071-15
95. Schreiber MP, Chan CM, Shorr AF (2010) Resistant pathogens in non‑ nosocomial pneumonia and respiratory failure. Chest 137:1283–1288. https://doi.org/10.1378/chest.09-2434

質問8：sCAPと誤嚥の危険因子を持つ患者は、標準的なsCAPの抗生物質ではなく、リスクに応じた治療レジメンで治療した方が、転帰（死亡率、入院期間、治療失敗）が良くなるか？

重症市中肺炎（sCAP）と疑われる吸引性肺炎の治療において、標準治療と嫌気性細菌に対する特異的治療を比較するデータは存在しません。しかし、多くの標準抗生物質治療（ベータ-ラクタム/ベータ-ラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、モキシフロキサシンなど）には、ある程度の嫌気性細菌に対するカバレッジが含まれているため、特異的治療がより効果的ではないとされています。吸引性肺炎の重症度に関わらず、特異的な嫌気性細菌治療は必要ではありません。研究では、CAPの標準的治療法と嫌気性細菌に特異的な治療法の両方が同等の効果を示しました。しかし、sCAPに特化した研究はありません。全体として、sCAPの標準推奨治療が嫌気性細菌に対する特異的治療よりも効果が低いという証拠はありません。

ジスロマックSRを市場から駆逐させた“日本の感染症専門家”たち

ALLHATの結果があったのにchlorthalidone市場からなくなったあれを思い出す（一緒から良いというのがいるけど、不勉強：The main difference between chlorthalidone and hydrochlorothiazide is their duration of action. Chlorthalidone has a longer half-life than hydrochlorothiazide, which means it stays in the body longer and has a more prolonged effect. Chlorthalidone can last up to 48-72 hours, while hydrochlorothiazide usually lasts for about 6-12 hours.）

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