ビタミンK2補充:高齢者夜間足攣縮の頻度、重症度、および持続時間を有意減少

2024年10月30日 08:27

芍薬甘草湯のランダム化研究ってあったっけ？・・・最下段へ
頓服投与が実質スタンダードだと思うのだが・・・

K2投与は意外

Tan, Jing, Rui Zhu, Ying Li, Li Wang, Shigeng Liao, Lin Cheng, LingXiu MaoとDan Jing. 「Vitamin K 2 in Managing Nocturnal Leg Cramps: A Randomized Clinical Trial」. JAMA Internal Medicine, 2024年10月28日. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2024.5726.

主なポイント

質問
ビタミンK2は、高齢者の夜間足攣縮 (NLCs) の頻度、持続時間、および重症度を大幅に減少させることができるか？

発見
夜間足攣縮 (NLCs) を有する65歳以上の199人を対象としたランダム化臨床試験において、ビタミンK2を摂取した参加者は、プラセボ群と比較して、週あたりの痙攣の平均頻度が有意に減少した。

意味
この試験は、ビタミンK2が高齢者のNLCsを管理するための有効で安全な戦略である可能性を示唆している。

概要

重要性
現在、夜間足攣縮 (NLCs) に対して安全かつ効果的であると証明された治療法は存在しない。安全で効果的なNLCsの管理方法を見つけることは非常に重要である。

目的
ビタミンK2がプラセボよりもNLCsの管理に有効であるかどうかを確認すること。

デザイン、設定、および参加者
この多施設二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験は、2022年9月から2023年12月にかけて中国で実施された。対象者は、65歳以上の地域在住者で、2週間のスクリーニング中に2回以上のNLCsのエピソードが記録された者であった。広告を通じて地域から募集された候補者の履歴と身体的スクリーニングが行われ、適格な参加者は1:1の割合でビタミンK2またはプラセボを8週間摂取するよう無作為化された。

介入
参加者は、ビタミンK2（メナキノン7）180μg、または同様の外観のプラセボを8週間、毎日経口で摂取した。製品は同一の包装、カプセルの外観、同じ味と重量の添加物でカスタム製造された。

主なアウトカムと測定項目
主なアウトカムは、ビタミンK2群とプラセボ群の間での1週間あたりのNLCsの平均回数であった。副次的アウトカムには、痙攣の持続時間（分単位）とアナログスケール（1から10の範囲）で評価される痙攣の重症度が含まれた。

結果
310人の参加者のうち、111人が除外された。199人の参加者のうち、108人（54.3％）が女性で、平均年齢（標準偏差）は72.3歳（5.5歳）であった。103人（51.8％）がビタミンK2を、96人（48.2％）がプラセボを摂取した。ビタミンK2群とプラセボ群の週あたりの痙攣のベースライン平均（標準偏差）はそれぞれ2.60（0.81）回と2.71（0.80）回であった。8週間の介入期間中、ビタミンK2群は週あたりの痙攣の平均頻度（標準偏差）が0.96（1.41）回に減少したのに対し、プラセボ群は3.63（2.20）回を維持した。両群間の差は統計的に有意であった（差−2.67、95％信頼区間−2.86〜−2.49、P < .001）。ビタミンK2群は、痙攣の重症度の平均（標準偏差）減少が−2.55（2.12）ポイントとプラセボ群（−1.24［1.16］ポイント）より有意に大きかった。ビタミンK2群は、NLCsの持続時間の平均（標準偏差）減少もプラセボ群より顕著であった（ビタミンK2群：−0.90［0.88］分、プラセボ群：−0.32［0.78］分）。ビタミンK2に関連する有害事象は確認されなかった。

結論と関連性
このランダム化臨床試験は、ビタミンK2の補充が高齢者におけるNLCsの頻度、重症度、および持続時間を有意に減少させることを示し、安全性も良好であった。

試験登録
ClinicalTrials.gov識別番号: NCT05547750

序文：

成人の約50％から60％が生涯で夜間足攣縮 (NLCs) を経験する。NLCsを有する人のうち、およそ20％は困難な身体的症状を伴い、重大な苦痛や不眠を経験することがあり、その結果、医療介入を求めることがある。しかし、NLCsの管理における特定の薬剤（マグネシウムやカルシウムチャネル遮断薬など）の使用を支持する証拠は限られている。かつてNLCsの治療に効果的であったキニーネは、重篤な副作用のため現在では推奨されていない。多様なNLCs治療法があるにもかかわらず、十分な証拠がないことは、プライマリケアでのNLCs管理の不確実性を浮き彫りにしており、潜在的な治療法の安全性を優先することの重要性を強調している。以前の研究では、ビタミンK2が透析関連筋痙攣の頻度、重症度、持続時間を減少させる効果があり、安全性も良好であることが示された。今回の多施設二重盲検ランダム化臨床試験では、NLCsの管理におけるビタミンK2の有効性と安全性を調査することを目的とした。

研究方法：

研究デザイン：この多施設二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験は、65歳以上で2週間のスクリーニング中に夜間足攣縮 (NLCs) を2回以上経験した高齢者を対象に実施された。参加者は、ビタミンK2（メナキノン7［MK-7］）180μgまたはプラセボを8週間、毎日摂取するよう無作為に1:1の比率で割り当てられた。
主なアウトカム：主なアウトカムは、ビタミンK2群とプラセボ群での週あたりのNLCsの平均回数であった。副次的アウトカムは、筋痙攣の持続時間（分）とアナログスケール（1〜10）で評価される筋痙攣の重症度であった。
参加者の募集：参加者は、成都市第三人民病院および四川北部医科大学付属病院での広告を通じて募集され、医療面接と身体検査により適格性が評価された。参加基準は65歳以上で2週間に2回以上の原因不明の痙攣を持つ者で、特定の代謝疾患や神経疾患による痙攣、悪性腫瘍、特定の薬剤使用者は除外された。
無作為化と盲検化：適格者はコンピュータ生成の無作為化方式で1:1の比率でビタミンK2またはプラセボ群に割り当てられた。参加者と研究チームはグループ割り当てを知らされず、製品は同一の外観と包装で提供された。
手順：参加者は、毎晩1カプセルを経口摂取し、痙攣の頻度、持続時間、痛みのレベルを記録するよう指示された。研究助手は毎週、参加者に電話して報告の収集、反応の確認、使用継続のリマインダーを行った。
データ管理とアウトカム：8週間の研究期間中、NLCsの週あたりの平均発作回数、持続時間、重症度を比較した。データは無作為化後のベースラインと毎週収集され、すべてのデータは治療群の割り当てに盲検化された状態で処理された。
統計解析：サンプルサイズ200人で90％以上の検出力と有意水準5％を確保するための計算が行われた。連続データは平均値と標準偏差で表現され、カテゴリカル変数は頻度で表現された。基準値の比較にはχ²検定とt検定を用い、主なアウトカム変数の治療効果評価にはt検定を適用した。すべてのP値は双方向で、SPSSバージョン25を使用して解析された。

結果

スクリーニング結果：2022年10月から2023年12月にかけて、310人が2つのセンターでスクリーニングを受けた。このうち、111人が除外された（参加基準を満たさなかった者56人、除外基準に該当した者40人、撤退した者15人）。
登録者の概要：最終的に199人が登録され、108人（54.3％）が女性であり、平均年齢（標準偏差）は72.3歳（5.5歳）であった。ビタミンK2群に103人（51.8％）、プラセボ群に96人（48.2％）が無作為に割り当てられた。
治療遵守率：ビタミンK2群の治療遵守率は92.2％（95人/103人）で、プラセボ群は86.5％（83人/96人）であった。
ベースライン特性：参加者のベースライン特性（慢性疾患を含む）は、両群間で類似していた。NLCsのベースライン平均頻度は、ビタミンK2群2.60回（0.81）、プラセボ群2.71回（0.80）であった。
NLCsの頻度変化：8週間の介入期間中、ビタミンK2群では平均頻度が0.96回（1.41）に大幅に減少したのに対し、プラセボ群では3.63回（2.20）のままであった。両群間の差は統計的に有意であり（差−2.67、95％信頼区間−2.86〜−2.49、P < .001）、第1週から有意な差が現れた。
NLCsの変化量：ベースラインから介入期間までのNLCsの平均変化量は、ビタミンK2群で−1.64（1.57）回であり、プラセボ群（0.92［2.04］回）と比較して有意に異なっていた（P < .001）。
NLCsの重症度と持続時間の変化：ビタミンK2群では、NLCsの重症度が−2.55（2.12）ポイント、持続時間が−0.90（0.88）分と、プラセボ群（重症度：−1.24［1.16］ポイント、持続時間：−0.32［0.78］分）よりも大きな減少が見られた。
有害事象：ビタミンK2に関連する有害事象は確認されなかった。

Discussion要約

NLCの管理の課題：NLCは夜間に発生する一般的な障害であり、正確な病態生理が不明であるため管理が難しい。安全かつ効果的な治療法が限られており、安全で有効な治療法の探索が重要である。
ビタミンK2の役割：本多施設プラセボ対照ランダム化臨床試験は、ビタミンK2のNLC管理における有効性と安全性を評価することを目的とし、これまでの透析関連筋痙攣に関する研究を基に実施された。ビタミンK2がNLCに対する治療法として研究されたのはこれが初めてである。
ビタミンK2の有効性：ビタミンK2の毎日の補充は、高齢者のNLCにおいて筋痙攣の頻度、持続時間、重症度を低下させることが示された。特に痙攣頻度の減少は、介入の第1週目からプラセボ群と比較して有意であった。
ビタミンK2の機能：脂溶性ビタミンであるビタミンK2は、カルボキシル化に関与し、血液凝固や血管石灰化、骨粗鬆症の生理にも関連する。筋肉への影響に関する理解はまだ限られているが、ビタミンK2が筋細胞内のカルシウムレベルを抑制することで、筋弛緩効果を示すことが報告されている。
ビタミンK2の安全性：ビタミンK2は健康な人において有害事象が確認されておらず、高齢者のNLC患者でも安全性が確認された。ただし、ビタミンK2はワルファリンの効果を損なう可能性があるため、ワルファリンを服用している患者には推奨されない。
研究の限界：本研究では生活の質や睡眠の質に関する評価が行われなかった。生活や睡眠の質に関する質問票を用いることで、研究への参加者の遵守が低下する可能性があると判断されたためである。将来的な研究では、ビタミンK2が生活の質や睡眠に与える影響を評価する必要がある。
症状の軽さ：参加者は全員地域在住者であり、NLCの症状が比較的軽度であった。平均NLC頻度は週2.6～2.7回、重症度は3.3～3.6、持続時間は1.15～1.3分であった。ビタミンK2がより重篤な症状に対しても有効であるかを確認するためには、さらなる研究が必要である。

Perplexity

芍薬甘草湯（Shakuyakukanzoto）の下肢痙攣に対する効果を検討したランダム化研究が存在する。関連する臨床試験の主な結果は以下の通りである。

筋痙攣に対する有効性

ランダム化比較試験では、腰部脊柱管狭窄症に伴う痛みを伴う筋痙攣に対して、芍薬甘草湯とエペリゾン塩酸塩を比較した：

芍薬甘草湯は、16人中13人で痛みを伴う筋痙攣の頻度を50％未満に減少させた。
一方、エペリゾン塩酸塩では、14人中4人しか同レベルの改善が見られなかった【2】。

最大の治療効果が発現するまでの期間は、15人中11人で治療開始から3日以内であった【2】。

投与量と投与方法

研究では最小有効量についても検討されている：

必要に応じて2.5gの芍薬甘草湯を使用した場合でも、1日7.5g（1日3回に分割投与）と同等の効果が得られた【2】【4】。

メタアナリシスの結果

レストレスレッグ症候群（下肢痙攣を伴うことが多い）に対する芍薬甘草湯（SG-Tang）に関するランダム化臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスでは、次の結果が示された：

総有効率、レストレスレッグ症候群の重症度評価（IRLS）、およびピッツバーグ睡眠の質指標（PSQI）において、SG-Tangは対照群と比較して有意な改善が見られた【3】。
有害事象の発生率は、SG-Tang群の方が対照群よりも低かった【3】。

安全性プロファイル

芍薬甘草湯は一般的に良好な耐容性を示したが、成分のグリチルリチンが低カリウム血症、高血圧、浮腫などの有害反応を引き起こす可能性があるため、最小有効量の使用が重要である【2】。

結論として、ランダム化臨床試験により、芍薬甘草湯（Shakuyakukanzoto）が腰部脊柱管狭窄症やレストレスレッグ症候群に伴う下肢痙攣の頻度と重症度を減少させる効果が示されている。芍薬甘草湯は迅速な効果発現を示し、一部の従来の治療よりも効果的であった。しかし、これらの結果をさらに確認し、最適な投与戦略を確立するためには、より高品質な研究が必要である。

Citations:
[1] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7535552/
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27363396/
[3] https://qascf.com/index.php/qas/article/download/1245/1185/9088
[4] https://www.med.kobe-u.ac.jp/journal/contents/61/E132.pdf
[5] https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2825457
[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jgf2.302
[7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9996107/
[8] https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-020-4119-4