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急性呼吸不全治療：高流量鼻カニューレ酸素療法（HFNO）の非侵襲的換気（NIV）に対し非劣性；非免疫抑制・COPD増悪・心原性肺水腫・COVID−１９感染

Makisey

  • 非免疫抑制で低酸素

  • COPD増悪で呼吸性アシドーシス

  • 急性心原性肺水腫

  • 低酸素性COVID-19

上記で、非劣性がしめされた。免疫不全での症例では症例数少ないため示されず

RENOVATE Investigators and the BRICNet Authors, Fabiano Francio, Renata Monteiro Weigert, Edna Daldania Biolchi Mattei, Cintia Magalhaes Carvalho Grion, Josiane Festti, Ana Luiza Mezzaroba, ほか. 「High-Flow Nasal Oxygen vs Noninvasive Ventilation in Patients With Acute Respiratory Failure: The RENOVATE Randomized Clinical Trial」. JAMA, 2024年12月10日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.26244.

重要ポイント
質問：さまざまな原因による急性呼吸不全患者において、高流量鼻カニューレ酸素療法（HFNO）は非侵襲的換気（NIV）に対して、7日以内の気管挿管または死亡率で非劣性を示すか？

結果：この無作為化臨床試験（患者数：1766）では、5つの患者群を対象に動的な借り入れを伴うベイジアン階層モデルを用いたところ、4つの患者群（非免疫抑制状態で低酸素性急性呼吸不全、慢性閉塞性肺疾患（COPD）増悪で呼吸性アシドーシス、急性心原性肺水腫（ACPE）、および低酸素性COVID-19）においてHFNOはNIVに対し非劣性（オッズ比<1.55、事後確率≥0.992）を示した。一方、免疫抑制状態で低酸素性急性呼吸不全の患者群では有用性が示されず、試験が中止された。

意義：NIVと比較して、HFNOは急性呼吸不全患者の5つの患者群のうち4つにおいて、7日以内の気管挿管または死亡に関する事前規定の非劣性基準を満たした。

抄録
背景：高流量鼻カニューレ酸素療法（HFNO）および非侵襲的換気（NIV）は、急性呼吸不全（ARF）患者に広く用いられる呼吸サポート療法である。

目的：HFNOがNIVに対し、5つの患者群における7日以内の気管挿管または死亡率で非劣性であるかを評価する。

デザイン、セッティング、および参加者：この非劣性無作為化臨床試験は、ブラジルの33病院において、2019年11月から2023年11月まで（最終追跡：2024年4月26日）に18歳以上の入院患者を対象に実施された。対象は5つのARF患者群（非免疫抑制状態で低酸素性、免疫抑制状態で低酸素性、COPD増悪で呼吸性アシドーシス、ACPE、および2023年6月26日に追加された低酸素性COVID-19）である。

介入：HFNO（n = 883）またはNIV（n = 883）。

主要アウトカムおよび測定：主要アウトカムは、ベイジアン階層モデルを用いた7日以内の気管挿管または死亡であり、非劣性の定義は事後確率が0.992以上かつオッズ比<1.55とした。

結果：1800人のうち1766人が試験を完了した（平均年齢64歳[標準偏差17]、女性707人[40%]）。主要アウトカムである7日以内の気管挿管または死亡は、HFNO群で39%（344/883）、NIV群で38%（336/883）であった。

  • 免疫抑制状態で低酸素性の患者群では、HFNO群で57.1%（16/28）、NIV群で36.4%（8/22）であり、有用性が示されず試験は中止された（最終オッズ比1.07、95%信用区間[CrI] 0.81-1.39、非劣性事後確率[NPP] 0.989）。

  • 非免疫抑制状態で低酸素性の患者群では、HFNO群で32.5%（81/249）、NIV群で33.1%（78/236）であった（オッズ比1.02、95%CrI 0.81-1.26、NPP 0.999）。

  • ACPE群では、HFNO群で10.3%（14/136）、NIV群で21.3%（29/136）であった（オッズ比0.97、95%CrI 0.73-1.23、NPP 0.997）。

  • 低酸素性COVID-19群では、HFNO群で51.3%（223/435）、NIV群で47.0%（210/447）であった（オッズ比1.13、95%CrI 0.94-1.38、NPP 0.997）。

  • COPD増悪で呼吸性アシドーシス群では、HFNO群で28.6%（10/35）、NIV群で26.2%（11/42）であった（オッズ比1.05、95%CrI 0.79-1.36、NPP 0.992）。

ただし、5つのARF患者群間で動的な借り入れを行わない事後解析では、COPD患者、免疫抑制患者、ACPE患者において結果が質的に異なることが示された。重篤な有害事象の発生率はHFNO群で9.4%、NIV群で9.9%と同様であった。

結論と意義：NIVと比較して、HFNOはARF患者の5つの患者群のうち4つで、7日以内の気管挿管または死亡に関する非劣性基準を満たした。しかし、いくつかの患者群ではサンプルサイズが小さく、解析モデルの選択に結果が影響されるため、COPD患者、免疫抑制患者、ACPE患者においては追加の研究が必要である。

試験登録：ClinicalTrials.gov 識別子：NCT03643939

序文

  • 臨床医は、急性呼吸不全の治療に高流量鼻カニューレ酸素療法（HFNO）および非侵襲的換気（NIV）を使用する。対象疾患は低酸素性急性呼吸不全（免疫抑制・非免疫抑制）、COPD増悪、急性心原性肺水腫、およびCOVID-19である。

  • NIVは効果的であるが、不快感から患者が耐えられないことがある。

  • HFNOは低流量酸素と比較して生理学的に優れており、以下の利点がある：

    • 酸素化の改善

    • 無効腔の減少

    • 肺胞の再拡張

    • 加湿と加温

    • 分泌物の排出促進

  • HFNOは、COPD増悪患者のPaco2低下や、急性心不全患者の心臓前負荷軽減および呼吸不全の改善にも有効である。

  • HFNOはNIVと比較して使用が簡便であり、患者の快適性が高い。HFNOでは飲食や会話が容易に行える。

  • 一方で、HFNOはNIVより呼吸筋の負荷軽減効果が低い可能性がある。

  • 現在、急性呼吸不全の原因ごとに最適な非侵襲的呼吸サポート法に関するエビデンスは限られている。

  • ガイドラインでは、COPD増悪および急性心原性肺水腫の治療にNIVが推奨されるが、これは低流量酸素との比較に基づくものであり、HFNOとの比較エビデンスは不足している。

  • 低酸素性急性呼吸不全（免疫抑制患者およびCOVID-19含む）では、HFNOが低流量酸素より優先される。

  • HFNOとNIVの比較効果には不確実性が残るため、臨床的な選択に明確な結論がない。

  • この試験では、急性呼吸不全患者5群（非免疫抑制で低酸素、免疫抑制で低酸素、COPD増悪、急性心原性肺水腫、低酸素性COVID-19）において、HFNOのNIVに対する非劣性および気管挿管・死亡率低減の可能性を評価するため、多施設適応型無作為化臨床試験を実施した。

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  • 背景

    • 高流量鼻カニューレ酸素療法（HFNO）と非侵襲的換気（NIV）は、急性呼吸不全の治療に使用される。

    • HFNOは酸素化の改善、無効腔の減少、加湿・加温、分泌物の排出促進といった生理学的利点がある。

    • HFNOは患者にとって快適であり、飲食や会話が容易だが、NIVほど呼吸筋の負荷軽減効果は高くない可能性がある。

    • NIVはCOPD増悪および急性心原性肺水腫に推奨されているが、低流量酸素との比較に基づいている。

  • 試験概要

    • 目的：HFNOがNIVに対し非劣性または優越性を示すか評価する。

    • デザイン：多施設、適応型、非劣性無作為化臨床試験。

    • 実施場所：ブラジル33病院。

    • 対象：急性呼吸不全患者（5群：非免疫抑制・免疫抑制で低酸素、COPD増悪、急性心原性肺水腫、低酸素性COVID-19）。

    • 除外基準：緊急の気管挿管が必要、血行動態不安定、NIV禁忌。

  • 試験デザインと解析

    • 頻回の中間解析を行い、非劣性、優越性、無効性で試験を中止する適応型設計。

    • 非劣性の基準：オッズ比（OR）<1.55、事後確率≥0.992。

    • 主なアウトカム：7日以内の気管挿管または死亡。

    • 二次アウトカム：28日および90日死亡率、機械換気フリー日数、ICUフリー日数など。

    • ベイジアン階層モデルを用い、動的な借り入れで5患者群を解析。

  • 介入

    • HFNO：30-60 L/分の流量で酸素飽和度（Spo2）を維持するように調整。

    • NIV：圧設定は12-16 cmH2O（吸気）、4-8 cmH2O（呼気）で、患者群ごとに調整。

  • COVID-19対応

    • 当初、COVID-19患者は他の患者群に含まれていたが、2023年3月以降、独立した群として解析を実施。

    • COVID-19は新しい疾患であり、最適な管理方法や挿管率が変動したため、独立解析が必要と判断された。

  • 統計解析

    • 中間解析は最大6回実施し、最終的なサンプルサイズは2000人。

    • 主要解析はITT（intention-to-treat）集団を対象とし、感度分析も実施。

    • 解析はベイジアンモデルを用い、非劣性と優越性を段階的に評価。

  • 結果の信頼性

    • 非劣性が示された場合にのみ優越性が評価され、解析の多重性を抑制。

    • COVID-19など一部患者群では臨床実態の変化に伴う影響も考慮された。

結果

  • 患者の登録

    • 2019年11月に登録開始。2731人の急性呼吸不全患者がスクリーニングされ、1800人が無作為化された。

    • 同意が得られず34人が除外され、最終解析には1766人が含まれた（平均年齢63.7歳、40%が女性）。

    • 患者の内訳：

      • 非免疫抑制で低酸素：485人（27.5%）

      • 免疫抑制で低酸素：50人（2.8%）

      • COPD増悪で呼吸性アシドーシス：77人（4.4%）

      • 急性心原性肺水腫：272人（15.4%）

      • 低酸素性COVID-19：882人（49.9%）

  • 介入

    • HFNO群：93.3%が割り当て通りの治療を受けた。

    • NIV群：91.5%が割り当て通りの治療を受け、治療時間は48時間以内で短かった。

    • HFNO群ではNIVの使用は全体で10%未満だったが、COPD増悪患者群では22.9%にNIVが使用された。

  • 主要アウトカム

    • 7日以内の気管挿管または死亡率：

      • HFNO群：39.0%（344/883）

      • NIV群：38.1%（336/883）

    • 非劣性が示された群：

      • 非免疫抑制で低酸素（OR 1.02、非劣性確率 0.999）

      • COPD増悪で呼吸性アシドーシス（OR 1.05、非劣性確率 0.992）

      • 急性心原性肺水腫（OR 0.97、非劣性確率 0.997）

      • 低酸素性COVID-19（OR 1.13、非劣性確率 0.997）

    • 有効性が示されなかった群：

      • 免疫抑制で低酸素（OR 1.07、非劣性確率 0.989、無効性で中止）。

  • その他のアウトカム

    • 二次アウトカム（28日死亡率）：両群で差はなかった。

    • 三次アウトカム：HFNOはNIVより快適性で優れていた。

    • 感度分析：主要解析と同様の結果であった。

  • 有害事象

    • 重篤な有害事象の発生率は両群で同様（HFNO群：9.4%、NIV群：9.9%）。

Discussion要約


  • 主要結果

    • HFNOは、次の急性呼吸不全患者群でNIVに対し非劣性を示した：

      • 非免疫抑制で低酸素

      • COPD増悪で呼吸性アシドーシス

      • 急性心原性肺水腫

      • 低酸素性COVID-19

    • 免疫抑制患者群では非劣性は示されず、無効性で中止された。

  • FLORALI試験との比較

    • FLORALI試験ではHFNOとNIVの挿管率に差はなかったが、90日死亡率はHFNO群で低かった。

    • COVID-19に関するHFNOの有効性は不確かであったが、本試験では非劣性が示された。

  • COPD増悪および急性心原性肺水腫患者

    • 過去のエビデンスはNIVを推奨していたが、低流量酸素との比較に基づいていた。

    • 本試験の主解析では非劣性が示されたが、後解析（動的借り入れなし）では結果が不一致で、HFNO使用に潜在的な害の可能性が示唆された。

    • COPD患者の23%がHFNOからNIVへの救済治療を必要とした。

    • 重症度が高い急性心原性肺水腫患者は除外されており、結果の一般化には注意が必要である。

  • 死亡率

    • 28日および90日死亡率に治療間の有意差はなかった。

    • 全体的な死亡率は他の研究より高く、以下の要因が考えられる：

      • ブラジルにおける重症患者の死亡率が高い傾向

      • COVID-19パンデミックにより重症患者のみが病院を受診した

      • COPD患者の対象基準が呼吸性アシドーシスを伴う重症例であった

  • 試験の強み

    • 幅広い急性呼吸不全患者を対象にしており、一般化可能性が高い。

    • 動的な借り入れを用いたベイジアン階層モデルにより、複数の関連疾患群から情報を統合し、推定の精度が向上した。

  • 試験の限界

    • 免疫抑制患者群では登録が早期に停止され、サンプルサイズが小さいため結果の妥当性に限界がある。

    • COVID-19患者の分類が2023年3月まで独立していなかった。

    • 後解析（借り入れなし）では、COPDおよび免疫抑制患者群で結果が主解析と異なった。

    • 比較対象はフェイスマスクを用いたNIVであり、CPAPやヘルメット型NIVとの比較は行われていない。

この結果は、HFNOが特定の急性呼吸不全患者においてNIVに対する有効な代替手段となりうることを示しているが、免疫抑制患者や重症例では追加研究が必要である。

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