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リン酸が肺線維芽細胞を直接標的として炎症反応誘導可能性：CKDおよび非CKDモデルで高リン血症が肺損傷寄与可能性

Makisey

CKDでは高リン酸血症を伴うことが多いが、CKDに伴う高リン酸血症のメカニズム：1. 腎機能低下によるリン排泄の減少　2. 腎臓に作用してリン酸の再吸収を抑え、尿中へのリン酸排泄を促進させるFGF23（線維芽細胞増殖因子23）増加するも、高リン血症でも骨細胞からFGF23産生増加するも反応性低下　3. 活性型ビタミンD（カルシトリオール）の低下　4. 副甲状腺ホルモン（PTH）の増加となっている。

リン酸が肺線維芽細胞を直接標的として炎症反応を誘導する可能性を示しており、CKDおよび非CKDモデルにおける高リン血症が肺損傷に寄与することを明らかにし、リン酸濃度を低下させる戦略が、CKD関連の肺損傷から保護する可能性がある

高リン酸血症が肺障害への治療対象となるかは今後の課題だろうが・・・

Bollenbecker, Seth, Meghan June Hirsch, Emma Lea Matthews, Molly Easter, Shia Vang, Patrick Henry Howze, Angela N. Morales, ほか. 「Chronic Kidney Disease–Associated Lung Injury Is Mediated by Phosphate-Induced MAPK/AKT Signaling」. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 71, no. 6 (2024年12月): 659–76. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0008OC.

慢性腎臓病（CKD）は、全身性のリン酸濃度の上昇、すなわち高リン血症を伴う疾患である。トランスレーショナル研究により、高リン血症が腎臓、心臓、肝臓、副甲状腺を含む様々な組織におけるCKD関連の炎症や損傷に寄与することが示されている。
細胞に対するリン酸濃度上昇の病的作用のメカニズムは完全には解明されていないが、ナトリウムリン酸共輸送体を介したリン酸の取り込みや、FGFR1（線維芽細胞増殖因子受容体1）を介したリン酸誘導シグナル伝達が関与していると考えられる。臨床研究では、CKD患者が線維性間質性肺疾患などの炎症性および拘束性肺疾患を発症しやすいことが示されており、本研究では高リン血症が肺損傷を引き起こすかどうかを検討した。

アデニン豊富な食餌によって誘導されたCKDおよび高リン血症のマウスモデルが、肺線維化および炎症を発症することを確認した。また、ブレオマイシンによって誘導された一次性肺炎および線維化のマウスモデルにおいて、高リン食の投与により全身性リン酸濃度が上昇すると、腎障害が存在しない場合でも肺損傷が悪化することが明らかになった。さらに、ヒト肺線維芽細胞を用いたin vitro研究では、リン酸濃度の上昇により炎症性サイトカインの増加が確認された。
リン酸はERK 1/2（細胞外シグナル関連キナーゼ1/2）およびPKB/AKT（プロテインキナーゼB）シグナルを活性化し、ERK、AKT、FGFR1、またはナトリウムリン酸共輸送体の薬理学的阻害により、リン酸誘導性の炎症性サイトカインの上昇が抑制された。また、FGFR1またはナトリウムリン酸共輸送体の阻害により、リン酸誘導性のERKおよびAKT活性化も抑制された。

本研究は、リン酸が肺線維芽細胞を直接標的として炎症反応を誘導する可能性を示しており、CKDおよび非CKDモデルにおける高リン血症が肺損傷に寄与することを明らかにした。リン酸濃度を低下させる戦略が、CKD関連の肺損傷から保護する可能性があることが示唆される。

ナトリウムリン酸共輸送体を介したリン酸の取り込み

細胞は体内で必要なリン酸（リンを含む物質）を取り込むために、特殊な「扉」のような仕組みを持っています。この扉は「ナトリウムリン酸共輸送体」と呼ばれるタンパク質です。この仕組みを例えると、以下のようになります：

  1. リン酸が入る仕組み：

    • ナトリウム（塩に含まれる成分）が細胞内に入りたい力を利用して、一緒にリン酸も細胞内に運びます。

    • イメージとしては、ナトリウムが「押し車」に乗り込む際に、リン酸も「一緒に乗る」形です。

  2. 重要なポイント：

    • 細胞は、この仕組みで体内のリン酸濃度をコントロールしています。

    • ただし、リン酸が多すぎると、必要以上に細胞の中に取り込まれ、細胞が負担を受けることがあります。

FGFR1（線維芽細胞増殖因子受容体1）を介したリン酸誘導シグナル伝達

リン酸が細胞に影響を与えるのは、取り込まれるだけではありません。細胞の表面にある「アンテナ」や「スイッチ」のような働きをするFGFR1（線維芽細胞増殖因子受容体1）というタンパク質を介して、細胞内に「指令」を送ることもあります。

  1. リン酸がスイッチを押す仕組み：

    • FGFR1は細胞表面にある「受容体」と呼ばれる部分で、リン酸の信号を受け取ります。

    • これは、リン酸が「ドアベル」を押すと、中に「お知らせ」が届き、細胞が「どう対応するか」を決めるようなイメージです。

  2. 何が起こるのか：

    • リン酸の信号が入ると、細胞内で「炎症を起こす指令」や「細胞を活性化する指令」が伝えられます。

    • これが過剰になると、体の中で不必要な炎症や損傷が発生します。

ナトリウムリン酸共輸送体（Sodium-Phosphate Cotransporter）は、細胞がリン酸（リンを含む物質）を取り込むための重要なタンパク質です。特に腎臓や腸など、体内のリン酸を調節する臓器で活躍しています。

ナトリウムリン酸共輸送体の役割

  1. リン酸の取り込み：

    • ナトリウムイオン（Na⁺）の動きを利用して、細胞がリン酸を効率的に取り込む仕組みです。

    • 「共輸送体」とは、ナトリウムイオンとリン酸を一緒に細胞内に運ぶ仕組みを指します。

  2. エネルギーの利用：

    • この輸送にはエネルギーが間接的に使われています。ナトリウムイオンは濃度差に基づいて自然に細胞内に入りたがる性質があり、このエネルギーを利用してリン酸も一緒に取り込まれます。

  3. 体内のリン酸バランスを調整：

    • ナトリウムリン酸共輸送体は、特に腎臓でリン酸の再吸収を制御する役割を果たします。

    • 腎臓では、血液中のリン酸濃度を調整するために、尿から必要なリン酸を再び血液に戻す働きをします。

ナトリウムリン酸共輸送体の種類

ナトリウムリン酸共輸送体にはいくつかの種類がありますが、主要なものは以下のとおりです。

  1. タイプII（NaPi-IIa、NaPi-IIb）：

    • NaPi-IIa：

      • 主に腎臓に存在し、尿細管でリン酸の再吸収を担います。

      • 血中リン酸濃度が高くなると、この輸送体の働きが抑制され、余分なリン酸が尿中に排泄されます。

    • NaPi-IIb：

      • 主に小腸に存在し、食物からリン酸を吸収する役割を果たします。

  2. タイプIII（PiT1、PiT2）：

    • 体の様々な組織に存在し、細胞がリン酸を取り込む際に使用されます。

    • 炎症や病的な状態で重要な役割を果たすことが報告されています。

ナトリウムリン酸共輸送体と病気

  1. 慢性腎臓病（CKD）：

    • 腎臓の機能が低下すると、NaPi-IIaの働きが乱れ、血中リン酸濃度が上昇（高リン血症）します。

    • 高リン血症は心血管疾患や骨疾患のリスクを高めます。

  2. 炎症や線維化：

    • ナトリウムリン酸共輸送体を介したリン酸の取り込みが過剰になると、細胞の炎症反応や組織の線維化が誘発されることがあります。

  3. 遺伝性疾患：

    • ナトリウムリン酸共輸送体の遺伝子に異常がある場合、リン酸の吸収や排泄に問題が生じ、骨の発育障害（例：低リン血症性くる病）を引き起こします。

まとめ

ナトリウムリン酸共輸送体は、リン酸の取り込みや調節を担う重要なタンパク質であり、腎臓や腸、他の組織での働きが体のリン酸バランスを保っています。この輸送体の異常や過剰な活動は、慢性腎臓病や炎症性疾患など、多くの病気に関連しており、その機能の理解は治療法の開発にもつながります。

アデニン豊富な食餌は、慢性腎臓病（CKD）の動物モデルを作るために特別に調製された研究用の食事です。この食事には「アデニン」という化合物が多く含まれており、アデニンが腎臓で代謝されるときに発生する代謝産物（特に2,8-ジヒドロキシアデニン）が腎臓の尿細管を傷害します。その結果、腎機能が低下し、CKDのような状態が誘発されます。

具体的な特徴

  • アデニン：

    • アデニンはDNAやRNAの構成成分でもありますが、過剰に摂取すると代謝産物が蓄積し、腎臓にダメージを与えることが知られています。

  • 研究目的：

    • アデニン豊富な食餌は、CKDの病態（腎機能低下や高リン血症など）を再現するために使用されます。

    • このモデルは、高リン血症や腎臓の炎症、線維化など、ヒトのCKD患者で見られる症状を反映することができます。

  • 栄養構成：

    • 通常の食餌にアデニン（0.2〜0.5%程度）が添加されています。

    • 他の栄養素（タンパク質、脂質、炭水化物など）は通常と同じか、腎臓への影響を調整するために特定の割合で調整されています。

具体例

実際のアデニン豊富な食餌は、ラットやマウスなどの実験動物のために市販されている研究用飼料が多く使用されます。これらは通常、粉末やペレットの形状で提供されます。

ヒトの食事との違い

人間の通常の食事にはアデニンが自然に含まれる場合がありますが、腎臓に有害なレベルのアデニンを摂取することは通常ありません。このような高濃度のアデニン食は、動物モデル専用の特殊な設定です。

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高りん酸血症を肺線維症では抑制した方が良いですか？

ChatGPT:

ChatGPT

高リン酸血症を肺線維症では抑制した方が良いかという問いに対して、現在の研究の知見から以下のように考えられます。

高リン酸血症と肺線維症の関係

  1. 研究の知見：

    • 高リン酸血症は慢性腎臓病（CKD）患者においてしばしば見られ、全身の炎症や組織損傷、線維化を引き起こす一因となることが知られています。

    • 最近の研究では、高リン酸血症が肺にも悪影響を及ぼし、肺線維症（特に炎症性・拘束性疾患）を悪化させる可能性が示唆されています。

    • 動物モデルの研究では、高リン酸血症が肺の線維芽細胞を刺激し、炎症性サイトカインや線維化に関連する因子を増加させることが確認されています。

  2. 直接的な影響：

    • 炎症促進：高リン酸血症は、肺組織における炎症反応を強化します。

    • 線維化促進：線維化（組織が硬くなる状態）を引き起こす可能性があり、これは肺の弾性を低下させ、呼吸困難を悪化させる要因となります。

高リン酸血症を抑制する意義

高リン酸血症を抑制することは、肺線維症の悪化を防ぐ可能性があります。

  1. 炎症と線維化の軽減：

    • 高リン酸血症を改善することで、炎症性サイトカイン（例：IL-6、TNF-α）の産生を抑制し、線維化の進行を遅らせることが期待されます。

  2. 全身的な効果：

    • 高リン酸血症を抑える治療は、肺だけでなく腎臓、心血管系、骨など他の臓器の損傷リスクも低減します。

高リン酸血症の抑制方法

高リン酸血症を抑えるためには以下の方法が考えられます。

  1. 食事療法：

    • リン含有量の低い食事（例：加工食品の制限）を摂取する。

    • リン吸収を助ける食品添加物を避ける。

  2. 薬物療法：

    • リン結合薬：リン酸塩を腸内で吸着し、吸収を防ぐ薬（例：セベラマー、ランタン系薬剤）。

    • ビタミンD代謝調整薬：リン代謝を調整するために用いられる。

  3. リン摂取制限：

    • 特にCKD患者ではリン摂取量を制限することが一般的です。

臨床的意義

  • 肺線維症患者への適用：

    • 高リン酸血症が確認されている場合は、これを抑えることが病態の進行を防ぐ手段となる可能性があります。

    • 特に慢性腎臓病（CKD）を合併している患者では、リンの管理が重要です。

  • 治療法の選択：

    • 高リン酸血症を管理する際は、患者の全体的な病状を考慮し、医師の指導のもとで行うべきです。

結論

肺線維症の患者において、高リン酸血症を抑制することは炎症や線維化を抑える点で有用と考えられます。ただし、患者ごとの病態や基礎疾患に応じた個別化された治療が必要であり、医師と相談のうえ適切な対応を行うべきです。

高リン酸血症の薬物治療は、特に慢性腎臓病（CKD）患者において、血中リン酸濃度を制御し、合併症（血管石灰化や骨異常）を防ぐために重要です。以下に、薬物治療の概要を説明します。

1. リン結合薬（Phosphate Binders）

リン結合薬は、食事中のリン酸を腸内で結合し、吸収を防ぐ薬です。これにより、血中リン酸濃度を低下させることができます。

主な種類と特徴

  1. セベラマー（Sevelamer）：

    • 非金属系のポリマー製剤。

    • 効果：リンを吸着して体外に排泄。

    • 利点：

      • カルシウムを含まないため、血中カルシウム濃度の上昇を避けられる。

      • LDLコレステロール低下作用がある。

    • 副作用：消化器症状（便秘、下痢、腹部膨満感）。

  2. ランタン系薬剤（Lanthanum Carbonate）：

    • 金属系薬剤。

    • 効果：食事中のリンを吸着し、尿中排泄を増加。

    • 利点：錠剤や粉末形態があり、服用しやすい。

    • 副作用：消化器症状や長期使用によるランタンの蓄積リスク（未確定）。

  3. カルシウム系リン結合薬（Calcium-Based Binders）：

    • 例：カルシウム炭酸塩（炭酸カルシウム）、カルシウム酢酸塩。

    • 効果：腸管内でリン酸と結合し、吸収を防ぐ。

    • 利点：低コスト。

    • 注意点：過剰使用により高カルシウム血症を引き起こす可能性があり、血管石灰化を促進するリスクがある。

  4. 鉄系リン結合薬（Ferric Citrate、Sucroferric Oxyhydroxide）：

    • 効果：リン酸を吸着し、排泄を促進。

    • 利点：鉄を補充する効果もあり、鉄欠乏性貧血の改善に寄与。

    • 副作用：下痢や胃腸不快感。

高リン酸血症を引き起こす主なメカニズム
慢性腎不全治療薬：リン吸着剤
・ レナジェル、フォスブロック（セベラマー）：リン酸結合性ポリマー
・ ホスレノール（炭酸ランタン）
・ キックリン（ビキサロマー）：高リン血症治療剤（リン酸結合性ポリマー）
・ リオナ（クエン酸第二鉄）
・ ピートル（スクロオキシ）：スクロオキシ水酸化鉄顆粒

2. 活性型ビタミンD製剤

高リン血症は活性型ビタミンDの低下を伴うため、これを補充することが治療の一環となります。

  1. カルシトリオール（Calcitriol）：

    • 活性型ビタミンDの一種。

    • 効果：腸管でのカルシウムとリン酸吸収を促進し、副甲状腺ホルモン（PTH）の抑制。

  2. 活性型ビタミンDアナログ（例：パリカルシトール）：

    • PTHを抑制する作用が強い一方で、カルシウムやリン酸の吸収促進作用が抑えられている。

    • 高リン血症リスクが低い。

3. 副甲状腺ホルモン（PTH）抑制薬

高PTH（副甲状腺機能亢進症）は、高リン血症に関連するため、これを抑制する薬剤が使用されます。

  1. シナカルセト（Cinacalcet）：

    • 作用：副甲状腺のカルシウム受容体を刺激し、PTH分泌を抑制。

    • 利点：高カルシウム血症や高リン血症を同時に抑制。

    • 副作用：低カルシウム血症、悪心、嘔吐。

4. その他の治療

  1. FGF23阻害薬（研究段階）：

    • FGF23（線維芽細胞増殖因子23）はリン代謝の重要な調節因子であり、FGF23を標的とする治療が研究されています。

  2. 透析：

    • 重症例では透析を行い、血液中のリン酸を直接除去します。

治療戦略の選択

薬物治療の選択は、患者の病態（血中リン濃度、カルシウム濃度、副甲状腺機能）や副作用リスクを考慮して決定します。たとえば：

  • CKD患者：セベラマーやランタン系薬剤が選択されることが多い。

  • 高カルシウム血症を伴う場合：カルシウム系薬剤は避ける。

  • 鉄欠乏を伴う場合：鉄系リン結合薬が推奨される。

まとめ

高リン血症の薬物治療は、リン結合薬を中心に行われ、併せて活性型ビタミンD製剤やPTH抑制薬が使用されることがあります。治療の選択は、患者の状態や合併症リスクを総合的に判断し、医師と相談の上で進められるべきです。

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