PP2Aの活動を正常化することで肺気腫のモデルでの肺機能が改善される可能性
要約：
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の一形態である肺気腫は、終末細気管支より遠位の肺構造の喪失と肺実質の破壊、弾力性の損失、肺胞空間の恒久的な拡大によって特徴付けられる不可逆的な病理過程です。現在のCOPD治療は肺気腫やその発症に関連する経路を標的としていませんが、肺の損傷とリモデリングの結果を治療することに焦点を当てています。治療の主軸にはタバコの禁煙、吸入ブロンコジレーター、吸入グルココルチコイド、および患者のサブセットでのその他の抗炎症薬があります。したがって、肺気腫の発症の基本的なメカニズムに焦点を当てた治療法が強く必要です。
この号のジャーナルでは、Sotoらが肺気腫治療のための二つの異なるタンパク質リン酸化酵素2A（PP2A）アクティベーターの使用について報告しています。PP2Aの活性は慢性的なタバコの煙（CS）曝露やアルファ-1アンチトリプシン欠損症（AATD）で減少し、これらは肺気腫発症の確立されたリスク因子であるため、PP2Aは両条件に対する有望な治療標的です。現在の研究は、以前発表されたPP2Aを標的とする小分子アクティベーター（SMAP）の使用に基づいており、CS誘発肺気腫を防ぐためのコンセプトとしての証明を構築しています。研究者たちは肺気腫の進行を防ぎ、肺機能の喪失を阻止するために、CS曝露が始まって4ヶ月後から両方のSMAPをテストしました。これらの結果はPP2A活性化による分子メカニズムから機能的な肺気腫アウトカムへの明確な移行を示しています。
PP2Aは、細胞サイクル進行、細胞代謝、細胞移動、アポトーシスを含む多くの細胞過程で重要な役割を果たす広く分布し、高度に保存されたセリン/スレオニンリン酸化酵素です。SMAPはPP2A活性を調節し、炎症を含む多くの細胞内メディエーターに影響を与えます。この研究はPP2Aを標的とするSMAPの使用をAATDおよび非AATD肺気腫において検討するための基礎を築いています。研究の強みには、遺伝的および環境的肺気腫におけるPP2A経路の新規性、肺気腫の進行のための二つの異なるSMAPの使用、および複数のマウスモデルでの所見の再現性が含まれます。SMAPの安全性、有効性、および長期的な利益を最終的に判断するためには、よく設計された臨床試験が必要になりますが、PP2A活性化のアプローチはCOPDの基礎となるメカニズムに対処し、肺気腫の進行を遅らせる可能性を秘めています。
Soto, Brian, Huma Ahmed, Meshach Pillai, Sangmi S. Park, Magdalena Ploszaj, Joshua Reece, Harsha Taluru, ほか. 「Evaluating Novel Protein Phosphatase 2A Activators as Therapeutics for Emphysema」. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 69, no. 5 (2023年11月): 533–44. https://doi.org/10.1165/rcmb.2023-0105OC .
要約 翻訳 written with ChatGPT4
この段落は、特定の生物医学的研究の結果を説明しています。以下、翻訳と解説を行います：
"PP2A（プロテインホスファターゼ2A）、セリン・スレオニンホスファターゼの活動は、慢性的なタバコの煙（SM）への露出とアルファ-1アンチトリプシン（AAT）の欠乏によって低下し、PP2Aの化学的活性化は、煙にさらされたマウスの肺機能の損失を減少させます。しかしながら、以前に研究されたPP2A活性化剤であるトリサイクリックスルホンアミド化合物DBK-1154は酸化的代謝への安定性が低く、迅速なクリアランスと低い全身への曝露が見られます。ここでは、SM誘発性肺気腫の治療において、新しいより安定なPP2A活性化剤ATUX-792とDBK-1154の有用性を比較します。ATUX-792はまた、人の気管支上皮細胞とAAT欠乏のマウスモデル、Serpina1a-e–ノックアウトマウスでテストされました。人の気管支上皮細胞はATUX-792またはDBK-1154で処理され、細胞の生存率、PP2A活動、およびMAP（ミトジェン活性化プロテイン）キナーゼのリン酸化状態が調査されました。野生型のマウスは、4ヶ月のSM暴露の最後の2ヶ月間に車両、DBK-1154、またはATUX-792を経口で受け取り、8ヶ月齢のSerpina1a-e–ノックアウトマウスは4ヶ月間毎日ATUX-792を受け取りました。強制振動および呼気測定と組織学的解析が行われました。ATUX-792またはDBK-1154の治療はPP2Aの活性化、MAPキナーゼのリン酸化の減少、免疫細胞の浸潤の減少、気腔の拡大の減少、および肺機能の保持につながりました。プロテインアレイおよびマルチプレックスアッセイを使用することで、PP2Aの活性化がAAT欠乏およびSM誘発による気道へのCXCL5、CCL17、およびCXCL16の放出を減少させ、これは好中球の肺への浸潤の減少と一致しました。我々の研究は、2つの肺気腫モデルにおけるPP2A活動の抑制が、次世代のPP2A活性化剤によって肺機能に影響を与えるために復元できることを示しています。"
解説:
1. **PP2Aの活動低下**：タバコの煙とAATの欠乏はPP2Aという重要なタンパク質の活動を減少させます。これは肺の機能に悪影響を及ぼすことが示唆されています。
2. **PP2Aの化学活性化**：PP
2Aを化学的に活性化することで、煙にさらされたマウスで肺機能の損失を減らすことができます。
3. **DBK-1154の問題**：DBK-1154という以前に研究された薬剤は、体内で早く分解されるために効果が十分に長続きしません。
4. **新しい活性化剤ATUX-792**：より安定していて効果的な新しいPP2A活性化剤であるATUX-792が研究されています。
5. **実験の方法**：人間の細胞とマウスモデルを使用して、この新薬剤の効果をテストしています。
6. **結果**：ATUX-792はPP2Aを活性化し、肺の炎症と肺機能の低下を減少させました。さらに、AAT欠乏とタバコの煙が原因で気道に放出される特定の炎症誘発分子の量を減少させました。
7. **結論**：PP2Aの活動を正常化することで肺気腫のモデルでの肺機能が改善される可能性があり、新しい薬剤ATUX-792が有望な治療法であることを示しています。
この研究は、肺気腫の治療法の開発において進歩を示しており、特にAAT欠乏という遺伝的条件や慢性的なタバコの煙への露出と関連する病態に焦点を当てています。