飲酒後紅潮の原因酵素異常にて冠動脈疾患リスク増加、しかしSGLT2阻害剤が血管内皮障害リスク軽減

約 8% の人が $${ALDH2*2}$$ と呼ばれるアルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）  変異を持っており、これは飲酒後に顔面紅潮を引き起こす可能性があり、冠動脈疾患 (CAD) のリスクが高くなることに関連し、更にSGLT2阻害剤が血管内皮障害リスク減少する可能性ありとのこと

なかなか興味深い報告

SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant
Hongchao Guo,et al.
SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 25 Jan 2023 Vol 15, Issue 680
DOI: 10.1126/scitranslmed.abp9952
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abp9952

アルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）のアルコールフラッシング変異体は、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$として知られ、世界人口の約8％が罹患しています。ヘテロ接合体であっても、このミスセンス変異体はALDH2の酵素活性を著しく低下させ、冠動脈疾患（CAD）のリスク上昇と関連することが知られています。内皮細胞（EC）の機能不全は、早期発症のCADを含むCAD発症のすべての段階において決定的に重要な役割を担っている。しかし、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$のEC機能障害への寄与やCADとの関連は十分に解明されていない。日本バイオバンクの大規模ゲノムワイド関連研究（GWAS）において、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$はCADと関連する最も強い一塩基多型の一つであることが明らかになった。また、内皮機能を臨床的に評価したところ、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$を持つヒトは軽いアルコール摂取後に血管拡張が損なわれることが示されました。ヒト人工多能性幹細胞由来のEC（iPSC-EC）およびCRISPR-Cas9で補正した$${\textit{ALDH 2* 2}}$$ iPSC-ECを用いて、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$によるEC機能障害をin vitroでモデル化し、酸化ストレスおよび炎症マーカーの増加、一酸化窒素（NO）生成およびチューブ形成能力の低下を示し、エタノール暴露によりさらに悪化したことを明らかにしました。その後、エンパグリフロジンなどのナトリウムグルコースコトランスポーター2阻害剤（SGLT2i）が$${\textit{ALDH 2* 2}}$$-に関連するEC機能障害を緩和することを発見しました。さらに、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$ノックインマウスを用いた研究により、エンパグリフロジンは生体内の$${\textit{ALDH 2* 2}}$$が関与する血管機能障害を軽減することが明らかにされました。エンパグリフロジンは、Na+/H+-exchanger 1（NHE-1）を阻害し、AKTキナーゼおよび内皮NO合成酵素（eNOS）経路を活性化して$${\textit{ALDH 2* 2}}$$によるEC機能障害を改善することがメカニズム的に確認されたのです。これらの結果から、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$によるEC機能障害は、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$キャリアにとってSGLT2iがCAD予防薬として使用できる可能性があることが示唆されました。

内皮機能障害は、世界的な死亡原因である冠動脈疾患（CAD）の原因としてよく知られている。今回、Guoらは、アルデヒド脱水素酵素2の遺伝子多型$${\textit{ALDH 2* 2}}$$が、内皮における酸化ストレスと炎症を増加させることによって、ヒトの血管機能障害に寄与することを明らかにした。また、アルコール摂取はこれらの影響を悪化させることが報告されている。一方、糖尿病治療薬のエンパグリフロジン（ナトリウムグルコーストランスポーター2阻害剤）は、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$ヒトiPSCおよびアルコール暴露と糖尿病のモデルマウスにおいて内皮機能を改善しました。これらの知見は、$${\textit{ALDH 2* 2}}$$キャリアにおいてアルコール摂取は注意深く考慮されるべきであり、エンパグリフロジンはこの集団におけるCADのリスクを軽減する可能性があることを示唆している。
Translated with DeepL