モンテルカスト:脳内で大量に存在。気分、衝動制御、認知、睡眠などの機能をコントロール
この種の情報は冷静に扱うことが望まれる。ジェネリック移行後この情報が一般医家にさほど知られてないことは大問題だと思う。厚労省は仕事してない。
この報告の記載がほしいのだが・・・
When the FDA added the black box, it cited research from Julia Marschallinger and Ludwig Aigner at Austria's Institute of Molecular Regenerative Medicine.
あらゆる精神症状有無で、NNHとしては182程度というのは意義としてはどうなのであろう。まだまだ検討が必要と思われるが・・・
「すべての薬には副作用が存在しますが、薬が提供するメリットとリスクを比較して、適切に使用することが医療の基本」
不必要な処方は中止する必要があるだろう・・・
米国政府の研究者たちは、メルク社が販売していた広く処方される喘息治療薬が、一部の患者に深刻な精神的健康問題を引き起こす可能性があることを発見したと、ロイターが確認した科学的発表内容に基づいて報じた。
研究者たちは、この薬剤が「シングレア」のブランド名で、一般名として「モンテルカスト」として販売されており、精神機能に重要な複数の脳内受容体に結合することを明らかにした。
シングレアは1998年の発売以降、吸入器に代わる錠剤としてメルク社に大きな成功をもたらした画期的な製品であった。当初の広告では、副作用が「砂糖の錠剤と同程度の軽微なもの」とされ、ラベルには脳内分布が「最小限」と記載されていた。現在でもジェネリック薬が数百万人の成人や子どもに毎年処方され続けている。
しかし2019年までに、この薬剤を服用した患者における数千件の神経精神的エピソード、さらには数十件の自殺に関する報告がインターネットフォーラムや米食品医薬品局（FDA）の追跡システムに寄せられていた。このような「有害事象」の報告は、薬剤と副作用の因果関係を証明するものではないが、FDAが薬剤のリスクをさらに研究すべきかどうかを判断するために利用される。
数年にわたる分析の結果、これらの報告と新たな科学的研究に基づき、FDAは2020年にモンテルカストの処方ラベルに「黒枠警告」を追加し、自殺念慮や自殺行動などの深刻な精神健康リスクを指摘した。
同時期に、FDAはこの薬剤が神経精神的副作用を引き起こす理由を調査するため、内部専門家チームを招集した。
このチームの研究結果は予備的なものであり、これまで公表されたことはなかったが、水曜日にテキサス州オースティンで開催されたアメリカ毒性学会議で限られた聴衆に向けて発表された。
FDAの国立毒性研究センター副所長であるジェシカ・オリファント氏は、実験室での試験によりモンテルカストが脳内の複数の受容体に「顕著に結合する」ことが示されたと述べた。
FDAはまた、モンテルカストがラットの脳に侵入することを示す以前の科学研究を確認した。オリファント氏は、薬剤が神経系にどのように蓄積するかについてさらなる研究が必要であるとし、「これらのデータは、モンテルカストが（精神的影響に関与する）脳領域で最も高濃度で存在することを示している」と述べた。
FDAは、この発表内容に基づいて薬剤のラベルを更新する計画はないと述べている。
「懸念すべき何かが起きている」
FDAのスライドによると、モンテルカストの作用は、リスペリドンのような神経精神的影響が知られる他の薬剤と類似しているように見える。FDAは研究が進行中であり、結果が最終的なものではないと警告している。
FDAが黒枠警告を追加した際、オーストリア分子再生医学研究所のジュリア・マーシャリンガー氏とルートヴィヒ・アイグナー氏の研究を引用した。
両研究者はロイターに対し、新しいデータがモンテルカストが脳内で大量に存在することを示していると述べた。関与する受容体は、気分、衝動制御、認知、睡眠などの機能を管理する役割を果たしているという。
この研究は、この結合メカニズムが個々の患者に直接有害な影響を引き起こすかどうか、または誰が特にリスクが高いのかを示していない。しかし、マーシャリンガー氏は、この新しいデータが副作用を報告した人々の証言を裏付けるものであると述べた。
「これは明らかに懸念すべき何かを引き起こしている」と彼女は述べた。
メルク社の代表者は質問に回答しなかった。現在シングレアを販売しているメルク社のスピンオフ企業オルガノンは声明で、薬剤の安全性プロファイルに自信を持っていると述べた。
「シングレアの製品ラベルには、シングレアの利益、リスク、および報告された副作用に関する適切な情報が含まれている」と同社は述べた。
ロイターは昨年、FDAがモンテルカストを使用した後に抑うつ、自殺念慮および行動、またはその他の精神的問題を経験した患者に関する数千件の報告を受け取ったことを報じた。
2019年までに、FDAは1998年以降、シングレアおよびそのジェネリック版に関連する自殺を82件記録しており、少なくともそのうち31件は19歳以下の患者に関するものであった。
主な健康ニュースを一箇所で確認
ロバート・イングランド氏の22歳の息子ニック氏は、2017年にモンテルカストを開始してから2週間以内に自殺した。イングランド氏によると、息子は死亡前に睡眠の問題を抱えており、薬を服用する前は完全に健康で精神的な問題はなかったという。
「彼はその薬をほんの数日間、文字通り数日間服用しただけだった」とイングランド氏は述べた。「それが私たちの人生の軌道を完全に変えてしまった。」
ロイターの報告はまた、メルク社が薬剤が脳に影響を与える可能性を早期研究から知っており、規制当局に対する声明で精神的問題の可能性を軽視していたとする訴訟についても詳述している。これらの訴訟の多くは現在も係争中である。
（ニューヨークのダン・レヴィン氏およびテキサス州オースティンのシェイラ・ダン氏による報道；ミシェル・ガーシュバーグ氏およびビル・バークロット氏による編集）
Marques, Cátia F., M. Matilde MarquesとGonçalo C. Justino. 「The mechanisms underlying montelukast’s neuropsychiatric effects - new insights from a combined metabolic and multiomics approach」. Life Sciences 310 (2022年12月): 121056. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121056.
目的
モンテルカスト（MTK）は、システイニルロイコトリエン受容体1の拮抗薬であり、成人および子どもの喘息症状の管理に広く使用されている。しかし、特に子どもにおいて、抑うつ、睡眠障害、自殺念慮などの神経精神的な有害薬物反応（ADR）の増加と関連している。本研究の目的は、モンテルカストのin vitroおよびin vivoでの代謝を特徴づけ、代謝物レベルおよびプロテオームレベルでの影響を特定し、その毒性を説明することである。
主な方法
モンテルカストの代謝についての詳細な研究が、in vitroシステム、胚性神経細胞モデル、およびマウスモデルを用いて行われた。代謝物は高分解能質量分析法によって同定され、質量分析に基づくメタボロミクスおよびプロテオミクスの統合アプローチを使用して、モンテルカストがマウスおよび分離された鶏の神経細胞に与える影響を評価した。
主な発見18種類の新しいモンテルカスト代謝物が同定された。
モンテルカストがグルタチオンと反応する能力が確認された。
マルチオミクスアプローチによって、モンテルカストが脳内のグルタチオン解毒システムを妨害することが確認された。
さらに、モンテルカストは神経伝達物質および神経ステロイド経路、特に視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の調節に関与する経路を異常化させることが判明した。また、神経細胞におけるミトコンドリア機能にも干渉する。
意義
研究結果は、モンテルカストの治療効果が中枢神経系の特定のプロセスに強い変調をもたらし、これが観察される神経精神的反応を説明する可能性を明確に示している。また、子どもの脳が成熟の初期段階にあることから、有害薬物反応が子どもでより発生しやすいことが示唆される。
以前の報告、下記はnoteで記載していると思われる
Paljarvi, Tapio, Julian Forton, Sierra Luciano, Kimmo HerttuaとSeena Fazel. 「Analysis of Neuropsychiatric Diagnoses After Montelukast Initiation」. JAMA network open 5, no. 5 (2022年5月2日): e2213643. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.13643.
主なポイント
質問
モンテルカストは神経精神的な有害事象と関連しているのか？
発見
72,490人の喘息患者および82,456人のアレルギー性鼻炎患者を対象としたコホート研究において、モンテルカストは不安や不眠症を含む新たな神経精神的有害事象の発生率が高いことと関連していた。
意味
この発見は、モンテルカスト治療中に潜在的な精神的健康症状を監視する必要があることを示唆している。
要約
重要性
モンテルカストと神経精神的な有害事象との関連性に関するエビデンスは混在しており、結論を導くには不十分である。観察研究におけるモンテルカストの安全性に関するエビデンスには、いくつかの方法論的な限界が指摘されている。
目的
モンテルカストの新規使用と1年以内の神経精神的診断発生率との関連を、基準時点での交絡因子を精密に制御して調査すること。
デザイン、設定、参加者
本研究は、米国を中心とした56の医療機関からなるTriNetX Analytics Networkの電子健康記録（EHR）を用いた傾向スコアマッチドコホート研究である。2015年から2019年のデータを対象とし、モンテルカストまたは対照薬の処方を受けた15～64歳の喘息またはアレルギー性鼻炎の既往歴がある患者が含まれた。基準時点での併存疾患や処方薬などの交絡因子を調整後、154,946人（うち77,473人がモンテルカストを使用）の患者を対象とした。追跡期間は12か月であり、データは2021年6月から11月に解析された。
曝露
ロイコトリエン受容体拮抗薬であるモンテルカストの新規処方または対照薬の処方。
主要アウトカムおよび測定項目
ICD-10-CMコードを用いて、12か月以内に発生した神経精神的診断。
結果
対象は72,490人の喘息患者（女性44,726人［61.7%］、基準時点での平均［SD］年齢35［15］歳）および82,456人のアレルギー性鼻炎患者（女性54,172人［65.7%］、基準時点での平均［SD］年齢40［14］歳）であった。
モンテルカストを使用した患者では、神経精神的有害事象全体の発生オッズ比（OR）は、喘息患者で1.11（95% CI, 1.04-1.19）、アレルギー性鼻炎患者で1.07（95% CI, 1.01-1.14）であった。
喘息患者で最も高いORは不安障害（OR, 1.21; 95% CI, 1.05-1.20）、アレルギー性鼻炎患者では不眠症（OR, 1.15; 95% CI, 1.05-1.27）であった。
結論および関連性
本研究は、喘息またはアレルギー性鼻炎患者においてモンテルカストの使用開始後、神経精神的有害事象の発生率が高まることを明らかにした。この結果は、モンテルカスト治療中に精神的健康症状の潜在的な有害事象を監視する必要性を示唆しており、特に精神的健康問題や睡眠障害の既往がある患者ではその必要性が高いといえる。
Lo, David, とJennifer K Quint. 「Neuropsychiatric Side Effects of Montelukast: Time to Change Prescribing Practice?」 Thorax, 2024年11月22日, thorax-2024-222643. https://doi.org/10.1136/thorax-2024-222643.
薬害オンブス・・・のようなことをしたくないので、以下
相対リスク（Relative Risk, RR）、絶対リスク（Absolute Risk, AR）、および治療必要数（Number Needed to Treat, NNT）に関する議論と、それぞれの疫学的重要性を説明します。
相対リスク（RR）
相対リスクは、曝露群（モンテルカスト使用群）と非曝露群（対照群）における事象の発生率の比率を示す指標である。この研究では、OR（オッズ比）が提示されており、喘息患者の神経精神的有害事象の発生におけるORが1.11（95% CI, 1.04–1.19）であった。これは、モンテルカストを使用していない患者と比較して、使用患者では有害事象の発生可能性が11%高いことを意味する。同様に、アレルギー性鼻炎患者ではORが1.07（95% CI, 1.01–1.14）で、7%の増加が見られる。
疫学的重要性
相対リスクは、曝露の影響の大きさを評価するのに役立つが、リスクの増加が絶対的にどの程度のものかを直接示すものではない。例えば、基準となる有害事象の発生率が非常に低い場合、RRが高くても臨床的な意味合いが小さい場合がある。
絶対リスク（AR）
絶対リスクは、曝露群と非曝露群における事象の発生率を直接示す。研究では具体的な発生率が示されていないが、たとえば神経精神的有害事象が非曝露群で5%の発生率だった場合、モンテルカスト使用群では5.55%（5% × 1.11）となる。
疫学的重要性
絶対リスクは、リスクの具体的な影響を数値的に把握するために必要であり、患者や医療従事者がリスクを現実的に評価する際に役立つ。例えば、絶対リスク増加が小さい場合、患者が治療を中止するデメリットが上回る可能性がある。
治療必要数（NNT）
NNTは、1人の患者で特定の有害事象を防ぐために必要な治療人数を示す。ここでNNTに代わる形で治療有害人数（Number Needed to Harm, NNH）が考えられる。NNHは、1件の有害事象を引き起こすために必要な治療人数を示す。
計算例
絶対リスク差（ARD）が0.55%（5.55% - 5%）の場合、NNHは以下のように計算される：
$${NNH=\frac{1}{ARD}=\frac{1}{0.005}\approx182}$$
つまり、約182人の患者がモンテルカストを使用すると、1人が神経精神的有害事象を経験する可能性がある。
疫学的重要性
NNHは、リスクとベネフィットを直接比較する際に役立つ指標である。NNHが小さい場合、治療の有害性が大きいことを示し、使用の再考が必要になる。
結論と疫学的意義
RR（相対リスク）
モンテルカスト使用によるリスク増加が統計的に有意であることを示すが、リスクの大きさを直感的に理解するには限界がある。AR（絶対リスク）
実際のリスクの増加を定量的に示すことで、治療のリスクとベネフィットをより具体的に評価できる。NNH（治療有害人数）
1件の有害事象が発生するために必要な治療人数を示すことで、リスクの大きさを臨床的に評価する助けとなる。
これらの指標を組み合わせることで、モンテルカスト治療がもたらす神経精神的リスクをより包括的に理解できる。この研究結果は、モンテルカスト使用中の患者、とりわけ精神的健康問題の既往がある患者に対し、リスクを考慮しつつ慎重にモニタリングを行うべきであることを示唆している。
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