肺線維症急性増悪の動物モデル
肺線維症急性増悪の動物モデル
Ye, Xu, Mingrui Zhang, Huimin Gu, Mengying Liu, Yichao Zhao, Yanchen Shi, Shufei Wu, ほか. 「Animal models of acute exacerbation of pulmonary fibrosis」. Respiratory research 24, no. 1 (2023年11月25日): 296. https://doi.org/10.1186/s12931-023-02595-z .
要約
和英翻訳GPT
特発性肺線維症（IPF）は、原因不明の慢性かつ進行性の瘢痕性間質性肺疾患です。一部の患者は急性増悪（AE）を経験することがあり、これはイメージングや組織サンプルの検査によって明らかにされる重度の肺損傷を引き起こし、しばしば高い死亡率につながります。しかし、AE-IPFの病因と病態生理は未だ不明です。AE-IPF患者は、拡散性肺損傷、II型肺胞上皮細胞のアポトーシス、および過剰な炎症反応を示します。AEの信頼性のある動物モデルを確立することは、その病態生理を調査する上で重要です。最近の研究では、AE-IPFに対する様々な動物モデルが報告されており、それぞれに長所と短所があります。これらのモデルは通常、ブレオマイシンによって誘発された肺線維症のマウスで確立され、ウイルス、細菌、小さなペプチド、特定の薬剤を使用しています。このレビューでは、AEモデルの概要を提示し、AE-IPFのメカニズムと標的療法の探求に役立つリソースを提供することを目指しています。
英文翻訳GPT：AE-PFのメカニズムは、ウイルス、細菌、LPSや小分子化合物などの他のエージェントによるストレスによって駆動され、AEC2の増強されたアポトーシス、過剰な炎症、および細胞外マトリックスの堆積に焦点を当てています。まず、感染や他の挑戦的エージェントのストレスは、AEC2と肺胞マクロファージ（AM）のケモカインCCL2およびCCL12の分泌を促進し、循環線維芽細胞の増加と細胞外マトリックスの堆積を引き起こす可能性があります。さらに、AEC2とCD4+ T細胞の炎症性サイトカインTNF-α、IL-6、IL-17 Aの発現を上昇させ、一方でIFNの産生を抑制します。さらに、挑戦的エージェントは、AMのIL-1、IL-18、NO、Mincleの発現を増加させ、過剰な炎症を引き起こすことがあります。次に、ストレスはAEC2上のTGF-β受容体1の発現を増加させ、SMAD3のリン酸化を活性化する可能性があります。また、一部の病原体はAEC2の表面に孔のような損傷を引き起こす小分子物質を産生し、カスパーゼ3の活性化、Bcl2の発現上昇、Baxの発現低下を誘発し、最終的にAEC2のアポトーシスを増強することがあります。
Abbreviations: AE: acute exacerbation; AE-PF: acute exacerbations of pulmonary fibrosis; AEC2: type II alveolar epithelial cells; AMs: alveolar macrophages; BLM: bleomycin; ERS: endoplasmic reticulum stress; ECM: Extracellular matrix; HSV1: Herpes simplex virus 1; γHV-68: γ-Herpesvirus -68; LPS: lipopolysaccharide; NO: nitric oxide; Spn: Streptococcus pneumoniae; IFN: interferon
序文から
AE-IPFの病態解明と治療標的の探索は喫緊の課題である。そのためには、信頼できる動物モデルが必要である。とはいえ、数多くの化合物が動物モデルで肺線維症の発症を抑制する有効性を示している一方で、臨床試験でこれらの有益な効果を再現できた化合物はわずかである [16] 。合理的で実行可能な動物モデルを確立することは、まだ困難である。われわれの知る限り、肺線維症の急性増悪（AE-PF）の動物モデルに関する包括的な要約がないため、AE-PFの動物モデルに関する最近の研究を包括的に分析することになった。
動物モデルについて written with ChatGPT4要約
特発性肺線維症（IPF）の発症は、様々な細胞タイプ（II型肺胞上皮細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、好中球、内皮細胞）やシグナル伝達経路との複雑な相互作用によって生じる多面的な過程です。高齢、遺伝的素因、外部リスク因子への暴露（例えば喫煙、アスベストやシリカの職業的危険、大気汚染、ウイルス感染、微小吸引など）が組み合わさることで肺胞上皮の損傷を引き起こし、創傷治癒とマクロファージの活性化をトリガーとします。持続的な肺胞上皮細胞の損傷は、異常な創傷治癒過程、上皮-間葉転換、変形成長因子β（TGF-β）の放出などをもたらし、肺線維化の発達につながります。また、マクロファージや好中球が放出するプロ線維化サイトカインが、線維芽細胞の増殖と筋線維芽細胞への分化をさらに刺激します。
特発性肺線維症急性増悪（AE-IPF）の病態は、感染、胃内容の吸入、大気汚染、薬剤、手術など様々な要因によって引き起こされると考えられています。ウイルスや細菌感染がよく見られる原因であり、特にウイルス感染はAEを引き起こす初期因子となることが多いです。COVID-19パンデミック中、コロナウイルス感染やワクチン接種によって引き起こされたAEの報告もあります。さらに、気管支鏡検査や手術などの侵襲的処置も、IPF患者におけるAEの誘発因子となり得ます。
AEC2細胞のアポトーシスや過剰な炎症・免疫応答は、感染によるAEの病態形成において重要な役割を担います。バクテリア感染はアポトーシス経路を活性化し、炎症因子の放出を引き起こし、過剰な炎症を引き起こし最終的にAE-PFを引き起こします。ウイルス感染は、アポトーシスを引き起こすTGF-β-SMAD3経路を活性化するか、炎症・免疫の調節不全、線維芽細胞の募集、コラーゲンの沈着を引き起こし、最終的には線維化の悪化につながります。しかし、現在のモデルではAE-IPFの生理的所見を完全に再現していないため、宿主-微生物相互作用の機能的研究やAE-PFのより良いモデルが必要です。
現在、様々な動物モデルが肺線維症の機構を研究するために使用されており、それにはマウス、ラット、羊、犬、ツパイ、馬、ロバ、モルモット、サルが含まれます。特に、ラットモデルはマウスモデルよりも顕著な線維化反応を示すとされていますが、単一の動物モデルが人間の肺線維症の全ての生物学的プロセスを完全に再現するわけではありません。2017年の国際ガイドライン報告書では、マウスが予備臨床試験のための第一選択動物モデルとして推奨され、ラットはその次の選択肢とされています。
現在、マウスモデルでの肺線維症は多数報告されており、ブレオマイシン（BLM）とフルオレセインイソチオシアネート（FITC）が最も広く使用されています。BLMは抗生物質であり、酸化ストレス反応、アポトーシスまたは壊死、線維化を誘発し、細胞内のDNA鎖の断裂によって肺線維症の発展に寄与します。FITCは特定のタンパク質に結合する能力を持ち、CCR2とCCL12リガンドの相互作用により、肺線維症を誘発します。肺線維症の変化はFITC治療後21日または28日に最も明らかです。
全世界には、吸入可能な結晶性シリカへの暴露から肺線維症が生じる可能性がある約4000万人の労働者がいると推定されています。結晶性シリカへの暴露は不可逆的な肺線維症を引き起こす可能性があり、動物モデルで肺線維症を誘発する方法の一つです。
遺伝子改変マウスモデルでは、TGFα、TNF-α、TGF-β、IL-13、IL-1βなどを過剰発現させることにより肺線維症が誘発されます。また、ヒトのジフテリア毒素受容体をAEC2プロモーター領域の制御下で発現するトランスジェニックマウスにジフテリア毒素を投与することで、AEC2に対象を絞った損傷を誘発し、肺線維症が発生します。
自然発症マウスモデルも広く研究に利用されており、例えば、サーファクタントタンパク質Cの遺伝子に突然変異を持つマウスモデルが開発され、自然発症する肺線維症を示しています。また、他の線維化誘発エージェントとして、アスベスト（単一の気管内投与）、PM2.5の気管内投与、ラットにおける片側尿管閉塞、胸部放射線暴露などが報告されています。
これらの動物モデルは、肺線維症の機序の解明や抗線維化薬のスクリーニングなどにおいて重要な役割を果たしていますが、人間のIPFの徐々の進行や不可逆性を完全に模倣することはできません。
Animal models of AE-PF induced by viruses
Herpes simplex virus 1 (HSV1) model
γ-Herpesvirus − 68 (γHV-68) model
Animal models of AE-PF induced by bacteria
Staphylococcus model
Streptococcus pneumoniae model
Haemophilus influenzae model
部分要約 written with ChatGPT4
ウイルスや細菌以外にも、LPS、ブレオマイシン（BLM）の繰り返し投与、カドミウム塩化物、ニッケルイオンなどの生物学的または化学的エージェントが、動物モデルでの急性増悪（AE）の誘発に使用されています。
LPSは、AE-IPF患者の組織病理学的特徴に見られる急性肺障害を誘発するために利用されており、LPSを投与したマウスやラットでは急性呼吸窮迫症候群に似た影が見られ、肺線維症が重度になり、動脈血酸素分圧が著しく低下しました。また、炎症マーカーの上昇が観察されましたが、LPS投与は線維化段階ではなく炎症段階に行われたため、臨床設定とは異なります。
BLMの繰り返し投与によっても、マウスやラットにおいてAE-PFが誘発されることが報告されています。2回のBLM投与を受けた動物では、単回投与群に比べて死亡率が高く、炎症マーカーのIL-6のレベルが高かった。病理学的変化もより重度であり、人間の急性肺障害の特徴である透明膜の形成や肺内の液体蓄積が見られました。これらのモデルは人間の疾患の進行性を模倣する利点がありますが、線維化が外部の侵害によるものという前提は変わりません。
その他、PHMGとカドミウム塩化物をマウスに投与することで肺線維症モデルを確立しましたが、これらの化学薬品は高い毒性を持つため広く使用するには適していません。
これらのAE-PF動物モデルは病態メカニズムに関する貴重な洞察を提供しますが、完全に状態の複雑さを捉えるためにはさらなる洗練が必要です。生体内相互作用や可溶性メディエーターがAEにどのように影響するかを理解するためには、生化学的および組織学的分析が不可欠です。
既存の動物モデルはAEの特徴を部分的に再現することはできますが、IPFの進行性および不可逆的な性質を模倣することはできません。しかし、BLMを繰り返し投与する戦略は進行性の線維症をもたらし、IPFの組織学的および画像的特徴を再現することが示されています。一方、FITC誘発の肺線維症モデルは、蛍光信号を通じて病変を正確に表示する能力がありますが、臨床的関連性の欠如と線維芽細胞焦点の形成能力の不足により、その使用は限定されています。
既存の動物モデルの利点と欠点を考慮に入れ、研究者は新しい動物モデルの開発を積極的に探求しています。ブタは解剖学的サイズと構造、生理学、免疫学、およびヒトとのゲノム類似性により、様々な肺疾患の調査に利用されています。ブタを用いた片側急性肺障害モデルが確立され、組織病理学と炎症反応により検証されています。このモデルは、将来のAE-IPFの研究の基礎となる可能性があります。さらに、胸部イメージングと肺機能指標は臨床試験における主要な終点であるため、今後の動物実験でさらに調査する必要があります。