入院COVID-19患者の3分の1でADAMTS13自己抗体陽性、活性低下、プロテアーゼに対する阻害作用示唆

Makisey

VWFの大量放出だけでなく、ADAMTS13への自己抗体生成もADAMTS13/VWF:Ag比の低下に寄与しているという知見
TTPと同様知見だが、発症はしていないという事象に新たな解釈が必要となるだろう。治療として血漿交換が再浮上するかもしれない。


New Study Links COVID-19 Severity To Autoantibodies Against Blood Clotting (medicaldaily.com)

学術誌『Scientific Reports』にこのほど掲載された画期的な論文で、研究者らはドイツで観察研究を行い、血液凝固制御遺伝子ADAMTS13がコロナウイルス疾患2019（COVID-19）に与える影響を調査した。

ADAMTS13は、von Willibrand因子（VWF）切断プロテアーゼとしても知られ、VWFを切断することによって超大型VWF多量体の形成を防ぐという重要な役割を担っている。ADAMTS13の欠損は、血小板性血小板減少性紫斑病（TTP）と呼ばれる生命を脅かす血液疾患を引き起こす可能性があり、しばしば血漿交換で治療される。COVID-19は自己反応性のリスク上昇と関連している。COVID-19で観察されるADAMTS13/VWF:Ag比の減少にADAMTS13に対する自己抗体が関与しているかどうかを理解するために、研究者らは、ドイツの3つの医療センターの患者156人（COVID-19で入院した90人を含む）を対象にこの現象を調査した。

この研究では、ADAMTS13活性を測定するために各患者から血液サンプルが採取された。その結果、入院中のCOVID-19患者のほぼ3分の1がADAMTS13自己抗体を有しており、その活性は低く、プロテアーゼに対する阻害作用が示唆された。

興味深いことに、この現象はCOVID-19と診断されていないICU患者では観察されなかった。この結果は、ADAMTS13自己抗体レベルを測定することで、COVID-19の重症度を予測できる可能性を示唆した。この研究では、血小板数が50,000/μl以下と定義される重度の血小板減少症を発症した患者はいなかったことは注目に値する。
これまでの研究で、COVID-19患者はループスや関節リウマチに見られるような抗体パターンを示すことが示されている。重症のCOVID-19患者はまた、自己免疫疾患で観察されるB細胞活性化とB細胞レパートリー（BCR）の徴候を示す。

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Doevelaar, Adrian A. N., Martin Bachmann, Bodo Hölzer, Felix S. Seibert, Benjamin J. Rohn, Panagiota Zgoura, Oliver Witzke, et al. “Generation of Potentially Inhibitory Autoantibodies to ADAMTS13 in Cor Onavirus Disease 2019.” Scientific Reports 13, no. 1 (June 28, 2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-37405-5.


COVID-19患者のベースラインデータ。(A）抗体（Ab）の状態に依存したADAMTS13活性（％）。(B）Ab状態に依存した重症度。(C）Ab濃度（U/mL）の重症度および死亡率依存性。(D）重症COVID-19患者と非COVID-19患者および健常対照者の割合。(E）重篤なCOVID-19患者と非COVID-19患者および健常対照群におけるAb濃度。データはそれぞれ、カイ二乗p値を持つ患者の割合、または中央値と四分位範囲で示されている。

最近、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の免疫血栓症にvon Willebrand因子（VWF）多量体が関与していることが示された。COVID-19は自己反応性のリスク上昇と関連しているので、本研究では、ADAMTS13に対する自己抗体の生成がこの所見に寄与しているかどうかを調べた。
この観察的前向き対照多施設研究では、2020年4月から11月にかけてCOVID-19で入院した患者の血液サンプルと臨床データを収集した。この研究には156人が参加し、90人が軽症から重症のCOVID-19と確認された。COVID-19のない健常人30人と重症のICU患者36人が対照となった。

ADAMTS13抗体は31人（34.4％）のCOVID-19患者にみられた。
重症のCOVID-19患者（55.9％）では、COVID-19を発症していないICU患者および健常対照者（それぞれ5.6％および6.7％；p＜0.001）よりも抗体の発現頻度が高かった。
COVID-19におけるADAMTS13抗体の発生は、ADAMTS13活性の低下（56.5％、四分位範囲（IQR）21.25対71.5％、IQR24.25、p = 0.0041）、重症度の上昇（90％対62.3％、p = 0.019）、死亡率の上昇傾向（35.5％対18.6％、p = 0.077）と関連していた。
抗体発現までの期間の中央値は、最初のSARS-CoV-2-PCR陽性検体から11日後であった。VWF多量体のゲル分析は、TTP患者のコンステレーションと類似していた。
本研究は、COVID-19においてADAMTS13抗体の発生が頻繁に認められ、ADAMTS13活性の低下および有害な疾患経過のリスク上昇と関連していることを初めて証明した。これらの知見は、SARS-CoV-2感染の診断にADAMTS13抗体を含める根拠となる。

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序文翻訳

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、微小血管および大血管の血栓イベントと関連しており、この現象は最近「免疫血栓症」と呼ばれている。大血管イベントは、静脈血栓塞栓症と、心筋梗塞、脳卒中、四肢虚血を含む動脈血栓性イベントの両方からなる1。微小血管血栓症は、肺における剖検研究によって優先的に報告されており、SARS-CoVに関連した急性呼吸窮迫症候群の一因となっている2。

我々や他の研究者は、1人または複数の患者で血栓性微小血管症（TMA）を観察した3,4,5。最近、我々は、COVID-19がフォン・ヴィレブランド因子（VWF）濃度の大幅な上昇と関連しており、ADAMTS13の処理能力を超えて、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と同じ大きなVWF多量体が形成される可能性があることを証明した5,6。ADAMTS13/VWF抗原（VWF:Ag）比は、重症度と死亡率の独立した予測因子である。本研究では、ADAMTS13に対する抗体の産生がこの観察に寄与しているかどうかを調べた。

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discussion要約　written with ChatGPT4

この研究はCOVID-19の重症度に関連するVWF濃度とADAMTS13との関係を示しています。VWF濃度が高く、ADAMTS13が低いとCOVID-19の重症化や死亡リスクが高まることが示されました。また、本研究では初めて、ADAMTS13に対する抗体生成がCOVID-19入院患者の約3分の1に頻繁に見られ、ADAMTS13の活性を低下させる可能性があると示されました。さらに、ADAMTS13抗体の存在だけでなく、その濃度もCOVID-19の重症度を予測することが明らかになりました。
これまで、ADAMTS13活性やADAMTS13/VWF:Ag比の低下が罹病率と死亡率の増加と関連してきました。今回の研究では、VWFの大量放出だけでなく、ADAMTS13への自己抗体生成もADAMTS13/VWF:Ag比の低下に寄与していることが示されました。COVID-19の文脈でADAMTS13への自己抗体が評価されることはこれまでほとんどなかった。
ADAMTS13抗体の陽性とADAMTS13活性の著しい低下はTTPの診断基準であり、当該研究の対象者には重度の血小板減少症（<50,000/µl）は発症していなかった。そのため、この抗体の抑制効果はTTPよりも弱いとされます。
さらに、SARS-CoV-2への免疫反応は自己反応性の増加と関連しています。つまり、COVID-19においては、血栓性微小血管障害のリスクが増加する2つの相乗的な機序があると考えられます：まず、全身的な内皮細胞の損傷がVWFの過剰な放出を引き起こし、生理的なADAMTS13濃度のプロテアーゼ活性を超えます。次に、SARS-CoV-2が引き起こす自己反応的な炎症環境がADAMTS13への自己抗体の生成を引き起こし、それがADAMTS13の活性を減少させ、さらにVWFの過剰な発現に加えて免疫性血栓形成の発生を補完する可能性があります。
治療としては、プラズマ交換が有効な選択肢であり、過剰なVWFとADAMTS13への抗体を減少させ、さらにADAMTS13を供給することができます。COVID-19の重症患者でプラズマ交換を行った結果、VWF:Agの有意な減少とADAMTS13活性の増加が観察されました。
今回の研究結果は、サイトカインの除去を超えてプラズマ交換をCOVID-19治療戦略として推奨する根拠を提供します。ただし、この研究は横断的な性質を持っており、より大きな患者コホートを長期的に追跡することで、私たちの結果の重要性をさらに強調することができるでしょう。




学生ののりで復習

Platelet and Vascular Disorders Part 2 (what-when-how.com)

TTPにおけるvWFとADAMTS13の関連シェーマ

vWFは、内皮下への血小板接着を媒介する豊富な血漿タンパク質であり、第VIII因子のキャリア分子として機能します[5:XII止血とその調節を参照]。vWFは、巨核球と内皮細胞の両方によって合成されます。vWFのモノマー(280,000ダルトン)は、ジスルフィド結合によって架橋されてvWF多量体を形成し、内皮細胞によって循環中に放出され、内皮細胞の血小板a顆粒およびワイベル-パレード体内に貯蔵される。保存されたvWF多量体は、血小板または内皮刺激時に放出され得る。これらの放出されたvWFマルチマーは、プラズマvWFマルチマーよりも大きく、分子サイズが最大20,1982万ダルトンの超大型vWF(ULvWF)マルチマーと呼ばれます。機能的には、これらは最も反応性の高いvWFマルチマーです。50年、慢性再発TTP患者の血漿中にULvWF多量体が見出され、TTPはvWF切断プロテアーゼ(デポリメラーゼ)の欠損に起因し、ULvWF多量体が循環し、血栓症の発症に寄与するという仮説が生まれました<>。TTP.

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