スボレキサント：入院後せん妄効果として決定的結論づけできず
オレキシン受容体拮抗薬のスボレキサント（ベルソムラ）の入院後せん妄への効果は残念ながら決定的な治療薬とは結論づけ出来なかった
Hatta, Kotaro, Yasuhiro Kishi, Ken Wada, Takashi Takeuchi, Toshihiro Taira, Keiichi Uemura, Asao Ogawa, ほか. 「Suvorexant for Reduction of Delirium in Older Adults After Hospitalization: A Randomized Clinical Trial」. JAMA Network Open 7, no. 8 (2024年8月16日): e2427691. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.27691.
【主なポイント】
【質問】：睡眠促進剤であるオレキシン受容体拮抗薬のスボレキサントは、入院後にせん妄のリスクが高い高齢者のせん妄を減少させるか？
【発見】：203名の参加者を対象としたこのランダム化臨床試験では、スボレキサント投与群の17%がせん妄を発症したのに対し、プラセボ群では26%がせん妄を発症しました。ただし、この差は統計的に有意ではありませんでした。
【意味】：スボレキサントが入院後にせん妄のリスクが高い高齢者のせん妄を減少させるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。
概要
【重要性】：せん妄は、入院中の高齢者によく見られます。せん妄は即時の管理が必要であるだけでなく、長期的には認知症、施設入所、死亡のリスクを増加させる可能性があります。また、せん妄は睡眠の乱れと関連しており、以前の研究では一部の特定の睡眠促進剤がせん妄を減少させる可能性が示唆されています。
【目的】：入院後にせん妄のリスクが高い高齢者におけるせん妄の減少を目指して、オレキシン受容体拮抗薬スボレキサントを評価すること。
【デザイン、設定、および参加者】：この二重盲検、プラセボ対照、第3相ランダム化臨床試験は、2020年10月22日から2022年12月23日までの間に日本国内50病院で実施されました。対象者は、せん妄のリスクが高い日本人高齢者（65歳から90歳、軽度の認知障害または軽度の認知症、あるいは過去の入院時にせん妄の既往歴がある者）で、急性疾患または選択的手術のために入院した患者です。データ解析は2023年1月23日から3月13日に行われました。
【介入】：参加者は、スボレキサント（15 mg）またはプラセボを就寝前に最大7日間投与される群に1対1でランダムに割り当てられました。
【主要な結果と測定】：主要評価項目であるせん妄は、入院中に『精神障害の診断と統計マニュアル（第5版）』の基準に基づいて診断されました。せん妄の発症率における治療群間の差が分析されました。
【結果】：本研究には203名の参加者が含まれ、101名がスボレキサントを投与され（平均［標準偏差］年齢81.5［4.5］歳；男性52名［51.5%］、女性49名［48.5%］）、102名がプラセボを投与されました（平均［標準偏差］年齢82.0［4.9］歳；男性45名［44.1%］、女性57名［55.9%］）。スボレキサント群では17名（16.8%）がせん妄を発症したのに対し、プラセボ群では27名（26.5%）がせん妄を発症しました（差異：−8.7%［95%信頼区間：−20.1%〜2.6%］；P＝.13）。有害事象は両群で類似していました。
【結論と意義】：このランダム化臨床試験では、入院後にせん妄のリスクが高い高齢者において、スボレキサントを投与された参加者の方がプラセボ群よりもせん妄の発症率が低かったものの、その差は統計的に有意ではありませんでした。スボレキサントがこの集団で特に活発型のせん妄を減少させるかどうかを確認するためには、さらなる研究が必要です。
【試験登録】：ClinicalTrials.gov識別子：NCT04571944
序文箇条書き要約
せん妄は、意識や認知の急性の乱れが特徴であり、通常は発熱やアルコール離脱などの他の医療状態によって引き起こされる一時的な状態です。
DSM-5基準では、せん妄は3つのサブタイプに分類されます：興奮型、低活動型、および混合型。
興奮型せん妄は、興奮や幻覚を伴い、衝動的で潜在的に危険な行動を引き起こすリスクがあります。
低活動型せん妄の症状には、日中の眠気や過眠、無気力、不適切な反応が含まれ、認知症や抑うつ障害と誤解されることがあります。
混合型せん妄では、興奮状態と低活動状態が交互に現れます。
せん妄は特に入院中の高齢者に多く見られ、特に興奮型と混合型のせん妄は管理が困難で、医療費が増加する原因となります。
低活動型せん妄は、治療の妨げにならず、事故やケガを引き起こさないため、見過ごされることがあります。
せん妄自体は一時的な状態ですが、認知機能の持続的な障害を引き起こし、施設入所や死亡に寄与する可能性があります。
せん妄を予防・減少させるための方法には、時間がかかり実施が難しい非薬理学的アプローチが含まれますが、その効果は限定的です。
不眠症はせん妄の促進因子であり、睡眠促進薬を使用してせん妄を予防することへの関心が高まっています。
ベンゾジアゼピン受容体作動薬の催眠薬は、せん妄を悪化させる可能性があるため推奨されていません。
メラトニン調節やオレキシン受容体拮抗薬などの非GABA作動薬が研究されています。
スボレキサントのせん妄予防効果は、観察研究や小規模なランダム化臨床試験、メタアナリシスの結果によって支持されています。
この研究の目的は、せん妄予防におけるスボレキサントの効果を大規模なランダム化臨床試験で評価することです。
Discussion要約
この研究では、入院後のせん妄予防において、スボレキサントがプラセボに対して方向性として有利でしたが（せん妄発生率：スボレキサント16.8%、プラセボ26.5%）、統計的に有意な差は認められませんでした。
事後解析では、興奮型せん妄に対してはスボレキサントに有益性が見られましたが（興奮型せん妄発生率：スボレキサント10.9%、プラセボ21.6%）、低活動型せん妄に対しては効果が見られませんでした（低活動型せん妄発生率：スボレキサント5.9%、プラセボ4.9%）。
主要評価項目で統計的に有意な利益が得られなかったのは、過去の観察研究や小規模なランダム化臨床試験での肯定的な結果と異なり、予期しない結果でした。
過去の研究では、せん妄のサブタイプ間の区別が一般的にはされておらず、特に低活動型せん妄が軽視されていた可能性があります。
低活動型せん妄に関する結果は、急性疾患での入院と選択的手術での入院において異なる傾向があり、選択的手術を受けた患者ではスボレキサントに関連する低活動型せん妄が増加する傾向が見られましたが、これは偶然の可能性もあります。
主要評価項目で統計的に有意な差が出なかった要因として、プラセボ群でのせん妄発生率が試験設計時に想定されていたよりも低かったことが挙げられます（観察された発生率：26.5%、想定された発生率：30.0%）。
スボレキサントの安全性プロファイルはプラセボと概ね類似しており、有害事象の発生率は両群ともに高かったものの、以前の研究結果と同様でした。
この研究の強みとして、せん妄予防に関する睡眠促進剤の最大規模のランダム化臨床試験であり、DSM-5基準に基づいてせん妄を診断し、せん妄のサブタイプに関するデータも収集した点が挙げられます。
制限として、研究が日本の病院でのみ実施されたため、他国や他の病院環境での一般化可能性が不明であり、参加者の大多数が軽度の認知障害や軽度の認知症を有していたため、結果の一般化に制限がある可能性があります。
医療病態負荷、手術の種類、手術時間などの変数が解析に考慮されておらず、これらがせん妄の発生に影響を与え、スボレキサントの効果に相互作用を及ぼした可能性があります。
スボレキサントの投与量は15 mgであり、これは日本で高齢者に承認されている最大量ですが、米国や他の国々で承認されている最大量（20 mg）よりも低いです。
サブタイプ別のせん妄解析は事後解析であり、仮説生成的なものであるため、今後の研究計画において検討が必要です。