真性多血症：診断・治療 レビュー
有料なので・・・要約のみ
Tremblay, Douglas, Marina Kremyanskaya, John MascarenhasとRonald Hoffman. 「Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera: A Review」. JAMA, 2024年11月18日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.20377.
重要性
真性多血症（Polycythemia vera: PV）は、赤血球量の増加と血栓リスクの増加を特徴とする骨髄増殖性腫瘍であり、米国では約65,000人が罹患しており、年間発生率は10万人あたり0.5～4.0例である。
観察
赤血球増加症（男性でヘモグロビン>16.5 mg/dL、女性で>16.0 mg/dL）は診断に必須の基準であるが、血小板増多症（53%）や白血球増多症（49%）も一般的である。患者は瘙痒（33%）、真っ赤腫（5.3%）、一過性の視覚変化（14%）、および脾腫（36%）による腹部不快感を呈する場合がある。
患者の95%以上にJAK2遺伝子変異が認められ、これにより喫煙や睡眠時無呼吸症候群などの二次性赤血球増加症と区別される。7つのコホート（1545人）において、診断時からの中央値生存期間は14.1～27.6年であった。
PV診断前後には、16%の患者で動脈血栓症が、7%で静脈血栓症が発生し、腹腔静脈などの特異な部位が関与することもある。
PVはまた、極端な血小板増多症（血小板数≥1000 × 10⁹/L）を伴う後天性フォン・ヴィレブランド病を有する患者において特に出血リスクが増加することがある。
すべてのPV患者は治療的瀉血（目標ヘマトクリット値<45%）および低用量アスピリン（禁忌がない場合）を受けるべきである。
血栓症の高リスク患者には、60歳以上または過去に血栓症を有する者が含まれる。
これらの患者や持続的なPV症状を有する患者は、血栓リスクを低下させ、症状を軽減するためにヒドロキシウレアまたはインターフェロンによる細胞減少療法の恩恵を受ける可能性がある。
ルクソリチニブは、ヒドロキシウレアに耐性または不耐性の患者において瘙痒を軽減し、脾腫を縮小することができるヤヌスキナーゼ阻害剤である。PV患者の約12.7%が骨髄線維症を、6.8%が急性骨髄性白血病を発症する。
結論と関連性
PVは赤血球増加症を特徴とし、ほぼすべての症例でJAK2遺伝子変異が認められる骨髄増殖性腫瘍である。PVは動脈および静脈血栓症、出血、骨髄線維症、および急性骨髄性白血病のリスク増加と関連している。血栓リスクを低減するために、すべてのPV患者はアスピリンおよび治療的瀉血によりヘマトクリット値を45%未満に維持すべきである。ヒドロキシウレアやインターフェロンなどの細胞減少療法は、血栓リスクが高い患者に推奨される。
2023年の Hematologyは無償だったので・・・
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ajh.27002?msockid=01edf6730b936e6311f7e2c90a416ff1
American Journal of Hematology
Volume 98, Issue 9Sep 2023Pages1347-1503, E226-E262
真性多血症の診断と治療における最新のガイドラインと推奨事項
● 真性多血症（PV）は、JAK2 遺伝子変異を特徴とする骨髄増殖性腫瘍です。12 主な症状には、赤血球増加症、白血球増加症、血小板増加症、脾腫、かゆみ、全身症状、微小循環障害などがあり、血栓症や骨髄線維症（post-PV MF）、急性骨髄性白血病（AML）への進行リスクも高まります。
診断
● JAK2 遺伝子変異が認められ、ヘモグロビン/ヘマトクリット値が男性で >16.5 g/dL/49%、女性で 16 g/dL/48% を超える場合、PV の診断が疑われます。
● 診断確定には骨髄検査による形態学的確認が推奨されますが、必須ではありません。
● 遺伝子検査では、JAK2V617F 変異が最も多く、約97%の感度とほぼ100%の特異度で PV を他の赤血球増加症と鑑別できます。
● JAK2V617F 変異の検出が困難な場合（例：アレル負担 <0.1%）や、診断精度をさらに高めるために、血清エリスロポエチン（Epo）レベルの測定も推奨されます。 PV 患者では、85%以上で Epo レベルが基準値以下になります。
● JAK2 遺伝子変異が認められない場合は、PV の可能性は低くなり、二次性赤血球増加症の検査が推奨されます。
治療
● PV の治療は、血栓症の予防と症状の緩和を目的とします。
● 治療の二本柱は、瀉血療法と薬物療法です。瀉血療法は血栓症による早期死亡を予防し、薬物療法は瀉血療法の抗血栓効果を補完します。
血栓症のリスク層別化
●従来のリスク層別化では、**高リスク群（年齢 >60 歳または血栓症の既往）と低リスク群（両方のリスク因子がない）**の 2 つに分類されます。
● 近年の研究では、高脂血症、糖尿病、高血圧、白血球増加症、JAK2V617F アレル負担なども血栓症のリスク因子として注目されています。
治療法の選択
低リスク PV 患者に対しては、一般的に、瀉血療法とアスピリン療法が行われます。
○ 瀉血療法の目標ヘマトクリット値は 45% 未満とされています。
○ アスピリンは 81 mg/日を推奨されています。
○ 症状コントロールのために、ペグ化インターフェロン（peg-IFN）やヒドロキシウレア（HU）などの細胞減少療法が考慮される場合もあります。
● 高リスク PV 患者に対しては、瀉血療法、アスピリン療法に加えて、細胞減少療法が推奨されます。
○ 第一選択薬は、高齢者（>60 歳）では HU、若年者では peg-IFNです。
○ HU は、血小板数が 400×10^9/L 未満、白血球数が 10×10^9/L 未満になるように、投与量を調整します。
○ peg-IFN は、HU より副作用が多いものの、症状の改善、JAK2V617F アレル負担の減少、鉄貯蔵の維持などの利点があります。
● HU や peg-IFN に対する不耐性または効果不十分な場合は、peg-IFN、ブスルファン、ルキソリチニブなどが使用されます。
○ ブスルファンは、高齢者で HU 不耐性または効果不十分な場合に考慮されます。
○ ルキソリチニブは、post-PV MF の症状がある場合や、薬剤抵抗性のかゆみ、脾腫がある場合に考慮されます。
その他の重要なポイント
● 妊娠中の PV 患者に対する管理は、血栓症と出血のリスクを最小限に抑えることに焦点を当てる必要があります。
● 脾静脈血栓症（SVT）の管理には、抗凝固療法と細胞減少療法を組み合わせることが多く、治療法の選択は個々の患者によって異なります。
● 手術前の管理では、ヘマトクリット値と血小板数を適切なレベルに保つことが重要です。
● かゆみの管理には、薬物療法（抗ヒスタミン薬、ルキソリチニブなど）と非薬物療法（環境調整、入浴時の水温管理など）を組み合わせます。
● post-PV MF のリスク層別化には、PMF で使用されるリスクモデル（特に MIPSSv2）が有用です。3233
新しい薬剤
● 現在、PV の治療薬として、**ルスフェルチド（ヘプシジン模倣薬）、イダサヌトリン（MDM2 阻害薬）、ギビノスタット（ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬）**などの新薬の臨床試験が行われています。
● 特にルスフェルチドは、瀉血の必要性を減らす効果が期待されていますが、長期的な安全性と有効性についてはさらなる研究が必要です。
まとめ
PV の治療は、ここ数十年で大きく進歩しましたが、血栓症のリスクや治療抵抗性、長期的な副作用などの課題が残っています。 新しい薬剤や治療法の開発、既存の治療法の最適化など、さらなる研究が期待されています。
診断について
真性多血症の診断基準
真性多血症（PV）の診断には、国際コンセンサス分類（ICC）とWHO第5版の2つの分類システムがあります。
ICCによる診断基準
ICCでは、PVの診断に主要基準3つと副次基準1つを設けています。
主要基準
● ヘモグロビン濃度が男性で>18.5 g/dL、女性で>16.5 g/dL、またはヘマトクリット値が男性で>55.5%、女性で>49.5%である。
● 骨髄検査で赤血球系、巨核球系、顆粒球系の三系統の過形成が認められる。
● JAK2V617F変異またはJAK2エクソン12変異が認められる。
副次基準
● 血清エリスロポエチン（Epo）レベルが基準値以下である。
ICCでは、3つの主要基準すべてを満たすか、最初の2つの主要基準と副次基準を満たす場合にPVと診断されます。
JAK2V617Fアレル負担が1％未満の場合は、再検査で確認する必要があり、血清Epoレベルと臨床状況を考慮して解釈する必要があります。
注目すべきは、ICCの診断基準では、JAK2遺伝子変異陽性で、ヘモグロビン/ヘマトクリット値が男性で>18.5 g/dL/55.5%、女性で>16.5 g/dL/49.5%を超える場合、診断目的で骨髄検査を省略できることです。
WHO第5版による診断基準
WHO第5版の診断基準は、ICCとほぼ同じですが、赤血球量測定は必須ではなくなりました。
骨髄線維症を伴うPV
PV患者の一部は、診断時に様々な程度の骨髄線維症を呈することがありますが、他のICCで定義された正式な基準を満たしていれば、診断名はPVのままです。
鑑別診断
PVが疑われる場合は、まずJAK2V617F変異の有無を調べる必要があります。
JAK2V617F変異はPVを他の赤血球増加症と鑑別する上で非常に感度が高く（97％）、特異度はほぼ100％です。しかし、偽陽性や偽陰性の可能性もあるため、血清Epoレベルも測定することが推奨されています。
JAK2遺伝子変異が陰性の場合、PVの可能性は低くなり、二次性赤血球増加症の検査が推奨されます。
二次性赤血球増加症の原因としては、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、睡眠時無呼吸症候群、喫煙、高地居住、エリスロポエチン産生腫瘍などが挙げられます。
まとめ
PVの診断には、臨床症状、血液検査、遺伝子検査、骨髄検査などを総合的に判断する必要があります。
特に、JAK2遺伝子変異の有無と血清Epoレベルは診断において重要な役割を果たします。
また、骨髄線維症の有無も診断と予後予測に影響を与える可能性があります。