SITT(BDP/FF/G) vs DITT(BDP/FF)またはプラセボ比較:肺過膨張軽減にて運動能力向上
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療における、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩/ホルモテロールフマル酸塩/グリコピロニウム（BDP/FF/G）の単一吸入器トリプルコンボの有効性を評価したものです。この論文では、BDP/FF/Gがプラセボと比較して、静的および動的過膨張を有意に改善し、運動持久時間も改善したことが示されています。これらの結果は、COPD患者の肺の過膨張を軽減し、運動能力を向上させることで、患者の生活の質を改善できることを示唆しています。
Watz, Henrik, Anne-Marie Kirsten, Andrea Ludwig-Sengpiel, Matthias Krüll, Robert M. Mroz, George Georges, Guido Varoli, ほか. 「Effects of Inhaled Beclometasone Dipropionate/Formoterol Fumarate/Glycopyrronium vs. Beclometasone Dipropionate/Formoterol Fumarate and Placebo on Lung Hyperinflation and Exercise Endurance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomised Controlled Trial」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年10月17日): 378. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02993-x.
背景
ベクロメタゾン・ジプロピオン酸エステル、ホルモテロール・フマル酸塩、グリコピロニウム（BDP/FF/G）の単一吸入器による三剤併用療法は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の維持療法として利用可能である。COPDの主要な特徴は、肺の過膨張と運動能力の低下である。TRIFORCE試験では、COPD患者におけるBDP/FF/Gが肺の過膨張と運動能力に与える影響を評価することを目的とした。
方法
この二重盲検、ランダム化、アクティブ対照およびプラセボ対照クロスオーバー試験では、過膨張を伴い症状がある40歳以上のCOPD成人患者を対象に、単剤または二剤併用の吸入維持療法を受けている患者を募集した。3つの治療期間において、患者はBDP/FF/G、BDP/FF、またはプラセボをそれぞれ3週間ずつ投与され、治療期間の間に7～10日のウォッシュアウト期間が設けられた。評価項目には、静的吸気容量（IC）を測定する緩徐吸気スパイロメトリーと、動的ICおよび運動耐久時間を測定する一定作業負荷サイクルエルゴメトリーが含まれた。主要な目的は、3週間目における静的ICについて、BDP/FF/GおよびBDP/FFとプラセボを比較することであった。主要な副次目的は、同じ期間で動的ICおよび運動耐久時間について、BDP/FF/GおよびBDP/FFとプラセボを比較することであった。
結果
106人の患者がランダム化され、そのうち95人が試験を完了した。静的ICのプラセボに対する調整平均差は、BDP/FF/Gで315 mL、BDP/FFで223 mLであり、いずれも有意差が認められた（p < 0.001）。副次的評価項目でのプラセボに対する調整平均差は、動的ICでBDP/FF/Gが245 mL（p < 0.001）、運動耐久時間が69.2秒（名目p < 0.001）、BDP/FFが96 mL（p = 0.053）、運動耐久時間が70.1秒（名目p < 0.001）であった。BDP/FF/GとBDP/FFの間の静的および動的ICの差は、それぞれ92 mLと149 mLであり、いずれも有意差が認められた（p < 0.01）。3つの治療はいずれも概ね良好に忍容され、BDP/FF/G、BDP/FF、プラセボでそれぞれ27.3%、25.3%、19.0%の患者が軽度または中等度の有害事象を報告した。
結論
COPD患者において、BDP/FF/Gは静的および動的過膨張においてプラセボおよびBDP/FFに対して有意かつ臨床的に意味のある改善を示し、運動耐久性でもプラセボに対して改善を示した。
試験登録
ClinicalTrials.gov（NCT05097014）、2021年10月27日登録。
序文要約
吸入コルチコステロイド（ICS）、長時間作用型β2-アゴニスト（LABA）、長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）の三剤併用療法は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の維持療法として確立されている。
単一吸入器による三剤併用療法は、複数の吸入器を用いる場合と比べて、薬物の服用遵守率および持続性が向上することが報告されており、COPD管理において重要な要素である。
単一吸入器による三剤併用療法の一例である、微細粒子製剤のベクロメタゾン・ジプロピオン酸エステル、ホルモテロール・フマル酸塩、グリコピロニウム（BDP/FF/G）は、3つの大規模な1年間の試験でその有効性が評価されている。
TRILOGY試験では、BDP/FF/Gは、二剤併用のBDP/FFと比較して優れた気管支拡張効果を示し、26週目の投与前1秒量（FEV1）の平均調整差が81 mL（p < 0.001）であった。また、中等度から重度の増悪率を23%減少させ、健康状態の有意な改善を示した。
TRINITY試験では、BDP/FF/Gはチオトロピウムと比較して優れた気管支拡張効果を示し、中等度から重度の増悪率を20%減少させ、健康状態を有意に改善した。
TRIBUTE試験では、BDP/FF/Gは、定量投与のLABA/LAMA併用療法であるインダカテロールとグリコピロニウムと比較して、中等度から重度の増悪率を15%減少させた。
COPDの主要な特徴の一つは運動能力の低下であり、症状が活動制限を招き、脱体力化を引き起こし、症状の悪化を増大させる。
気管支拡張療法の主な利点の一つは、肺の過膨張を軽減し、運動能力を向上させることであり、これまでの多くの研究で、単剤または二剤併用療法が運動能力に与える効果が評価されている。
しかし、現時点での運動能力に関する研究では、ICS/LABAにLAMAを追加した場合の効果は評価されていない。
TRIFORCE試験では、BDP/FF/Gが肺の過膨張および運動能力に与える効果を、プラセボおよびBDP/FFと比較して評価することを目的とした。
試験デザイン
フェーズIV、多国籍、多施設、二重盲検、ランダム化、アクティブ対照およびプラセボ対照の完全ブロッククロスオーバー試験である。
被験者は、増加負荷サイクルエルゴメトリー試験で最大運動負荷を評価し、80%の最大運動負荷で一定負荷サイクルエルゴメトリー試験を実施。
患者はランダムに6つの治療シークエンスの1つに割り当てられ、3週間ずつの3つの治療期間を完了、各治療期間の間に7～10日間のウォッシュアウト期間が設けられた。
参加者
40歳以上でCOPD診断から12ヶ月以上経過した患者、ポスト気管支拡張薬FEV1/FVCが0.7未満、FEV1が予測値の40～80%であることが参加条件。
参加者は過膨張（予測値の120%以上）で、安定した吸入療法を3ヶ月以上継続している症状のある患者。
COPD以外の既知の呼吸器疾患や、重大な心電図異常がある患者は除外。
主要評価項目
治療3週目における2時間後の静的吸気容量（IC）のベースラインからの変化を評価。
副次的な評価項目として、等時点での動的ICと運動耐久時間の変化も評価。
探索的評価項目には、BDP/FF/GとBDP/FFの比較、およびFEV1、FVC、FRC、RVのベースラインからの変化などが含まれた。
サンプルサイズと統計的手法
主要評価項目で170 mLの変化を検出するには、78名の患者が必要。
主要評価項目の全体的な検出力は83%以上と推定。
線形混合モデルを使用し、治療および期間を固定効果、患者をランダム効果として分析。
型1誤差は階層的戦略で管理し、探索的評価項目では管理されなかった。
安全性と忍容性
安全性評価は、有害事象、バイタルサイン、血液検査などで実施された。
意図通りに治療を受けた患者全員を対象に効果の解析を行い、主要および副次評価項目の支持分析には、プロトコル遵守者を対象としたセットを使用。
倫理的配慮
すべての参加者は、事前に書面による同意を取得。
試験は、ヘルシンキ宣言およびGCPに従って実施され、独立した倫理委員会によって承認された。
結果
試験期間と場所
試験は2021年10月28日から2023年2月24日にかけて、ドイツとポーランドの11か所の専門調査施設で実施（ハンガリーでは3人の患者がスクリーニングされたが、参加者なし）。
181人の患者がスクリーニングされ、106人がランダム化され、95人（89.6%）が試験を完了。
参加者の大部分は男性で現喫煙者であり、全員が白人。多くはLABA/LAMA併用療法を受けていた。
主要および副次的評価項目の結果
主要評価項目では、BDP/FF/GとBDP/FFの両方がプラセボに対し、3週目における2時間後の静的吸気容量（IC）の改善を示した（ITTセットでの調整平均差：BDP/FF/Gが315 mL、BDP/FFが223 mL、p < 0.001）。
副次的評価項目でも、BDP/FF/GはIC（等時点でのIC）が245 mL、運動耐久時間が69.2秒改善（p < 0.001）。
BDP/FFは運動耐久時間でプラセボに対し70.1秒の改善を示したが、ICでは有意差なし（p = 0.053）。
探索的評価項目および事後分析
BDP/FF/Gは3週目の投与前静的ICで、プラセボおよびBDP/FFより有意に優れていた（プラセボに対して157 mL、BDP/FFに対して116 mL、p < 0.001）。
BDP/FF/GとBDP/FFは、投与前のFEV1とFVCでプラセボより有意に優れていた（p < 0.05）。
BDP/FF/GはRV/TLC比でBDP/FFより有意に優れていた（p = 0.033）。
修正ボルグ呼吸困難尺度
呼吸困難尺度の改善は、BDP/FF/Gとプラセボ間でのみ有意差（0.43の改善、p = 0.048）があった。
レスキュー薬を使用しない日数の割合は、BDP/FF/GとBDP/FFでプラセボに比べて増加（それぞれ20.3%と17.2%、p < 0.001）。
安全性
すべての治療は概ね良好に忍容され、有害事象は軽度または中等度にとどまった。
COVID-19が最も一般的な有害事象であり、試験中止の主な理由となった。
バイタルサイン、血液学、血液化学には、治療間で有意な変化は見られなかった。
Discussion
主要目的の達成
BDP/FF/Gは、2時間後の静的および動的な過膨張の改善と、運動耐久時間の延長をプラセボに対して示した。静的吸気容量（IC）の改善は315 mLおよび245 mLで、欧州呼吸器学会（ERS）の最小臨床的重要差（140 mL）を上回った。運動耐久時間の改善は69.2秒で、ERSが提案する最小臨床的重要差105秒には届かなかったが、60秒を超えれば臨床的に有意な改善が見込まれる基準には達した。副次的評価項目の結果
BDP/FF/Gは、プラセボに対する過膨張の改善も示したが、運動耐久時間の改善はBDP/FFと同様であった。これは、2剤目の気管支拡張薬を追加した他の研究でも見られる結果であり、運動耐久性試験の方法論的制限を示唆する可能性がある。BDP/FFは、動的ICの改善では統計的有意性に達しなかった（p = 0.053）が、運動耐久時間の改善は有意であった（70.1秒、p < 0.001）。スパイロメトリーおよびプレチスモグラフィーの結果
BDP/FF/Gは、BDP/FFよりも優れた気管支拡張効果を示し、投与前のFEV1でも有意な改善が見られた。BDP/FF/Gは、他のプレチスモグラフィー評価項目でもBDP/FFを上回ったが、統計的有意差には達しない場合もあった。RV（残気量）の改善は、以前のTRIFLOW試験の結果と一致した。他のICS/LABAおよび気管支拡張薬との比較
これまでの研究では、ICS/LABAおよび気管支拡張薬の組み合わせが、運動耐久時間やICに対して有意な改善を示すことが報告されている。BDP/FF/Gは、インダカテロール/グリコピロニウム、アクリジニウム/ホルモテロール、チオトロピウム/オロダテロールの二剤併用療法と同等以上の効果を示した。研究の主な制限
3週間の治療期間は、薬物動態的な定常状態に到達するには十分だが、運動耐久性試験には短すぎる可能性がある。COPD患者は、日常行動を症状回避に合わせて調整するため、脱体力化を引き起こしやすく、治療が症状の発現を防ぐ場合でも日常行動は変わらず、脱体力化が克服されない可能性がある。結論
BDP/FF/Gは、COPD患者において、静的および動的過膨張の改善、運動耐久時間の延長で統計的および臨床的に有意な効果を示した。また、BDP/FF/GはBDP/FFよりも過膨張の改善が見られ、ICS/LABAにLAMAを追加する効果を初めて示した。いずれの治療もプラセボと同程度の忍容性であった。