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特発性肺線維症：臨床トライアルの将来

Makisey

なかなかですねぇ

Spagnolo, Paolo, とToby M. Maher. 「The Future of Clinical Trials in Idiopathic Pulmonary Fibrosis」. Current Opinion in Pulmonary Medicine 30, no. 5 (2024年9月): 494–99. https://doi.org/10.1097/MCP.0000000000001099.

目的
特発性肺線維症（IPF）は、進行性の肺疾患であり、予後が悪く、治療選択肢も限られている。現在、多くの有望な化合物が研究されているが、IPFにおける後期臨床試験の設計と実施は特に困難であることが判明している。

最近の知見
有望な第2相試験のデータにもかかわらず、オートタキシン阻害剤であるジリタクセスタット、創傷治癒や線維化を調節する内因性タンパク質であるペントラキシン-2、および結合組織成長因子に対するヒトモノクローナル抗体であるパムレブルマブは、第3相試験において有効性を示すことができなかった。臨床試験の設計、実施、および成功においては、エンドポイントの選択が重要であり、最近では、患者の感じ方、機能、そして生存率の評価に注目が集まっており、IPFにおける科学的目標と患者のニーズを一致させることが目指されている。外部対照群は、過去のランダム化比較試験、登録データ、または電子健康記録に由来する対照患者であり、臨床試験における治療効果の評価において、試験期間の短縮、費用削減、結果の一般化を高める可能性があるため、ますます使用されるようになっている。

概要
研究デザインの進歩、エンドポイントの選択および統計解析、そしてより効率的な被験者登録のための革新的な戦略は、IPFにおける後期臨床試験の成功の可能性を高める潜在力を持っている。

最近の第３相治験

  • ISABELA 1およびISABELA 2試験では、autotaxinを選択的に阻害する小分子薬剤であるZiritaxestatの有効性と安全性が評価された。両試験は、ジリタクセスタットが強制呼気容量（FVC）の減少速度を抑制せず、全死亡率が増加したため、早期に中止された。

  • 学びとしては、第II相試験の小規模なサンプルサイズと短期間が、第III相試験での成功再現の妨げになった可能性がある。また、Ziritaxestatとニンテダニブの薬物相互作用が試験の失敗に寄与したと考えられる。

  • STARSCAPE試験では、内因性タンパク質であるPentraxin-2(serum amyloid P）を対象としたジンペンタキシンアルファの有効性が評価されたが、効果が認められず、早期に試験が中止された。過去のデータの後解析では、治療効果が3つの異常値によって歪められていたことが明らかになった。

  • 学びとして、データ監視と感度分析の重要性、そして異常値を除外した解析の必要性が挙げられる。

  • ZEPHYRUS-1およびZEPHYRUS-2試験では、connective tissue growth factor (CTGF)に対するモノクローナル抗体であるパムレブルマブが評価されたが、FVCの減少に有意差は見られず、試験は中止された。

  • 学びとして、早期段階の試験におけるデータの欠損が効果推定に過度に影響を与える可能性があり、第III相試験では効果の大きさを保守的に見積もる必要があることが指摘された。

エンドポイントの選択

エンドポイントの選択は、臨床試験の設計、実施、成功において非常に重要であり、規制当局の承認や資金決定にも影響を与え、患者ケアの向上にも寄与する可能性がある。IPF（特発性肺線維症）では、1年間のFVC（強制呼気量）の変化が主要なエンドポイントとして使用されてきたが、より早期にFVC減少を特定することで、早期段階の試験を加速できる可能性がある。3カ月間のFVC変化が予後に与える影響についての研究では、FVCが2.5％低下するごとに死亡リスクが15％増加することが示された。ただし、3カ月のFVC変化をエンドポイントとする試験は、12カ月の試験に比べて約2倍の被験者が必要であり、効果の持続性や安全性に関する懸念が残る。
2023年6月のシンポジウムでは、FVCに代わり、複数のアウトカムを統合した複合エンドポイントの使用が議論された。この複合エンドポイントは、肺機能、運動能力、生活の質、画像診断、生存率などを含む。また、FDAはIPF試験における複合エンドポイントの使用を支持しているが、各要素の臨床的意義や結果の解釈に関する課題があると指摘されている。


革新的な臨床試験デザイン

  1. 外部対照群
    外部対照群（ECAs）は、過去のRCT、登録データ、または電子健康記録（EHR）からのデータを用いるもので、治療効果の評価に使用される。試験期間の短縮、費用削減、結果の一般化を図ることができる一方で、過去のデータの適切性に注意が必要である。

  2. 適応型多治療試験プラットフォーム
    従来のRCTの制約を克服するため、適応型多因子試験プラットフォーム（REMAP）が提案されている。これは、複数の介入を同時に評価し、試験デザインを柔軟に変更できるため、より効率的な試験が可能となる。

  • エンリッチメント戦略
    IPF試験では、進行が早い患者を特定し登録することが、治療効果の評価に不可欠である。機械学習や人工知能を活用したCT画像の解析が、より進行が早い患者の特定を可能にし、試験の成功を促進する。また、遺伝学的、プロテオミクス的アプローチも今後の試験デザインに重要な役割を果たすと考えられる。

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