small-molecule drug:Baxdrostat（第２相）は高度選択性による画期的新薬である
Baxdrostatは、CYP11B2遺伝子にコードされるアルドステロン合成酵素を選択的に標的とする新しい経口薬であるで、Baxdrostatは、CYP11B2遺伝子にコードされるアルドステロン合成酵素を選択的に標的としている。重要なことは、CYP11B1遺伝子にコードされるコルチゾール合成酵素である11β-水酸化酵素には低い親和性を示す治療抵抗性高血圧症のための新規開発薬剤
バクスドロスタットは、small-molecule drugで、アルドステロンの合成を阻害することにより、アルドステロンの濃度を低下させる。これは、コレステロールからのアルドステロン合成の最終段階を触媒するCYP11B2酵素（アルドステロン合成酵素としても知られている）を阻害することによって行われる。しかも、CYP11B2に対して高い選択性を持っている。この選択性は、CYP11B2酵素が、コルチゾール合成経路の最終酵素であるCYP11B1（別名：11β-水酸化酵素）と93％の配列類似性を持っていることに起因している。この高い類似性により、以前のアルドステロン合成酵素阻害剤による交差反応性とコルチゾール合成の抑制が生じ、これらの化合物は降圧剤としては不適当であった。Freemanらは、血漿アルドステロンレベルと血圧を下げることに加え、バクストロスタットは血漿コルチゾールレベルに実質的な影響を及ぼさないことを見出した。
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低分子医薬品:Small-molecule drug
低分子量（通常0.1～0.6kD）の化学化合物。低分子医薬品は、モノクローナル抗体（通常150kD）やオリゴヌクレオチド（通常4～10kD）などの生物学的製剤よりも小さな分子量である。サイズが小さいため、細胞膜を通過し、細胞内のターゲットに結合することができる。一般的に生物学的製剤よりも安定であり、経口投与が可能である。
小型（または短）干渉RNA（siRNA）
21～23ヌクレオチドの短い二本鎖の制御RNA分子で、特定の遺伝子のメッセンジャーRNA中の相補的な配列に結合し、酵素分解の標的とすることにより、その発現を阻害するものである。化学的に修飾されたsiRNAは、いくつかの承認済み医薬品および開発中の医薬品の基礎となっている。
アンチセンスオリゴヌクレオチド 短い:Antisense olignucleotide
一本鎖（通常12～30ヌクレオチド）の化学修飾RNAで、メッセンジャーRNA（mRNA）を標的として、タンパク質への翻訳を阻止する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、mRNAに直接結合してmRNAを分解したり、mRNAの前駆体のスプライシングを阻害して成熟mRNAの生成を阻害したり、リボソームの動員を阻害してタンパク質の翻訳を阻害したりすることができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、マイクロRNAやロングノンコーディングRNAなど、他のRNAを標的とするよう設計することもできます。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、いくつかの承認済み医薬品や開発中の医薬品の基礎となっている。
Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, Pater M, Isaacsohn J, Pearce C, et al. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395–405. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension | NEJM
アルドステロン合成酵素はアルドステロンの合成を制御しており、数十年にわたり高血圧治療の薬理学的標的となっている。コルチゾール合成はアルドステロン合成酵素と93％の配列類似性を持つ別の酵素によって触媒されるため、アルドステロン合成酵素の選択的阻害が必須であるが、その達成は困難である。前臨床試験および第1相試験において、バクストロスタットは100：1の酵素阻害選択性を示し、バクストロスタットはいくつかの用量で血漿アルドステロン濃度を低下させるが、コルチゾール濃度は低下させない。
方法
この多施設共同プラセボ対照試験では、血圧130/80mmHg以上の治療抵抗性高血圧症で、利尿剤を含む少なくとも3種類の降圧剤の安定投与を受けている患者を、バクストロスタット（0.5mg、1mg、2mg）1日1回12週間投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した各バクスドロスタット群のベースラインから12週目までの収縮期血圧の変化であった。
結果
合計248名の患者が試験を完了した。収縮期血圧の用量依存的な変化は、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ-20.3mmHg、-17.5mmHg、-12.1mmHg、-9.4mmHgが観察されました。2-mg群とプラセボ群の収縮期血圧の変化の差は-11.0mmHg（95％信頼区間［CI］、-16.4～-5.5；P＜0.001）、1-mg群とプラセボ群のこの変化の差は-8.1mmHg（95％CI、-13.5～-2.8；P＜0.003）であった。試験中に死亡例はなく，治験責任医師によりバクストロスタットに起因するとされた重篤な有害事象はなく，副腎皮質機能不全の例もなかった．バクソイドロスタットに関連したカリウム値の6.0 mmol/L以上への上昇が2人の患者で発生したが、これらの上昇は、薬剤の中止と再投与の後に再発することはなかった。
結論
バクストロスタットを投与された治療抵抗性高血圧患者は、用量に関連した血圧の減少を示した。
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