2型糖尿病薬剤ベネフィット・有害性RCTの系統的レビュー・メタアナリシス
2型糖尿病患者の治療方針において、SGLT-2阻害剤、GLP-1受容体作動薬、またはフィネレノン(ケレンディア(R))およびティルゼパチド(マンジャロ®)を追加するかどうかを患者に指導する課題に直面している。
この報告では、SU剤などの古い薬剤師用への懸念と、DPP4阻害剤への評価の低さがめだつ。SGLT2iの副事象（ケトアシドーシス、下肢切断、感染症問題）とGLP-1系の消化器副作用についての問題点など記載されている
メトホルミンのケトアシドーシスについては重要視されてない（血相変えて指摘する医者が私の周りに入るのに・・・、造影剤との関連も）
Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074068 (Published 06 April 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e074068
【目的】 成人の2型糖尿病患者に対して、従来からある治療法に非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（finerenoneを含む）とtirzepatide（グルコース依存性インスリン刺激ポリペプチド（GIP）/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬のデュアル）を追加して薬剤治療の利益と害を比較することである。
【デザイン】 システマティックレビューとネットワークメタ分析。
【データソース】 Ovid Medline、Embase、Cochrane Central（2022年10月14日まで）。
【試験選択基準】 成人の2型糖尿病患者を対象に、対象となる薬剤を比較した無作為化比較試験を適格とした。対象となる試験は、追跡期間が24週間以上であった。複数の薬物治療クラスの組み合わせと無薬物を系統的に比較した試験、無作為化対照試験のサブグループ解析、非英語試験は不適格と判断した。エビデンスの確実性は、GRADE（grading of recommendations, assessment, development and evaluation）アプローチに従って評価された。
【結果】 分析の結果、471,038人の患者を対象とした816の試験が特定され、合わせて13の異なる薬物クラスを評価した。ナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT-2）阻害薬（オッズ比0.88、95％信頼区間0.83～0.94、高い確実性）およびGLP-1受容体作動薬（0.88、0.82～0.93、高い確実性）により全死因死亡が減少し、非ステロイド性ミネラルコーチコイド受容体拮抗薬は今のところ慢性腎疾患患者でフィレノンでテストしたのみですが死亡率がおそらく低下し、拮抗薬は0.89, 0.79-1.00 、 中程度確実）その他の薬はそうでは無いかもしれません。
本試験では、SGLT-2阻害薬とGLP-1受容体作動薬が、心血管死、非致死的心筋梗塞、心不全による入院、末期腎臓病の減少に効果があることを確認した。
Finerenoneは、おそらく心不全や末期腎不全による入院を減少させ、おそらく心血管死も減少させる。
GLP-1受容体作動薬のみが非致死的脳卒中を減少させる。
SGLT-2阻害薬は末期腎臓病の減少において他の薬剤よりも優れている。GLP-1受容体作動薬、おそらくSGLT-2阻害薬とtirzepatideは、QOLを改善する。報告された有害事象は、主に薬物クラスに特有のものであった（例えば、SGLT-2阻害剤では性器感染、tirzepatideとGLP-1受容体作動薬では重度の胃腸有害事象、finerenoneでは入院に至る高カラオケミアなど）。Tirzepatideは、おそらく最も大きな体重減少をもたらす（平均差-8.57kg、中程度の確実性）。基礎インスリン（平均差2.15kg、中程度の確実性）とチアゾリジン系薬剤（平均差2.81kg、中程度の確実性）は、おそらく体重を最も増加させる結果となる。
SGLT-2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、ファインレノンの絶対的な有益性は、2型糖尿病患者において、心血管および腎臓のアウトカムに関するベースラインリスクによって異なる（https://matchit.magicevidence.org/230125dist-diabetes)。
【結論】 このネットワークメタ解析は、SGLT-2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の使用により、有害な心血管・腎臓アウトカムと死亡が減少するという実質的な利益を確認するだけではなく、ファインレノンやチルゼパチドに関する情報を追加して知識を広げた。これらの知見は、2型糖尿病患者のための臨床診療ガイドラインに最先端の更新情報を導入するために、科学的進歩を継続的に評価する必要性を強調するものである。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
【Systematic】 review registration PROSPERO CRD42022325948.
図は、2型糖尿病と慢性腎臓病の患者さんに対する薬剤の絶対的な利益と害を示したもの
推定値は、標準治療と比較した5年後の患者1000人当たりのリスク差を示す。
絶対的効果は、以前のガイドラインパネルで採用されたベースラインリスクに相対的効果を適用して予想したものである。図は、例として2型糖尿病と慢性腎臓病の成人に限定しており、全集団は付録6とオンラインツールに掲載されています。 (https://qingys.shinyapps.io/data_visualization) or the MATCH-IT tool (https://matchit.magicevidence.org/230125dist-diabetes). Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) mainly refer to finerenone. GLP-1=glucagon-like peptide-1; SGLT-2=sodium glucose cotransporter-2
図は、糖尿病治療薬の体重変化を、標準治療薬との比較効果を表す推定値で示したものです。GRADE（推奨、評価、開発、評価の評定）アプローチにヌル効果閾値を用い、最も有効な薬剤から最も有害な薬剤まで評価し分類した。95％信頼区間が判定閾値に触れるが越えないもの（すなわち、無効効果）は、不正確であるとして評価を下げないこととした。標準治療より優れている（または劣っている）薬剤（すなわち、点推定値がヌル効果を超え（または下回り）、95％信頼区間が交差しない）は、まず最も有効なグループ（または最も有害なグループ）に分類された。最も効果的な薬剤（または最も有害な薬剤）のうち、そのグループの少なくとも1つの薬剤より劣っている（つまり、点推定値が下回り、95％信頼区間が交差していない）薬剤は、次に中間効果グループ（または中間有害グループ）に分類される。
CI=confidence interval; DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; MD=mean difference; SGLT-2=sodium glucose cotransporter-2
GPT4序文
2型糖尿病患者は、心血管疾患や腎疾患のリスクが高く、生活の質が低下し寿命が縮まることが多い。これらのリスクが認識されるようになり、血糖値の厳密なコントロールが十分なリスク低減をもたらさないことから、規制機関や研究者たちは徐々に血糖中心のパラダイムから脱却している。代わりに、心血管疾患や慢性腎臓病のリスク低減が新たな有効な治療法により、優先的な治療目標となっている。SGLT-2阻害剤とGLP-1受容体作動薬の2つの薬剤クラスは、特に既存の心血管疾患や腎疾患のある患者において、心臓および腎臓のメリットを提供する。信頼性のあるガイドラインは、基本リスクに応じた推奨事項を提供する。最近、2型糖尿病患者の治療に使用できる2つの新薬、非ステロイド性鉱物コルチコイド受容体拮抗薬のフィネレノンと、GIP/GLP-1受容体作動薬のティルゼパチドが登場した。フィネレノンの心血管アウトカムを検討した2つの無作為試験では、2型糖尿病と慢性腎臓病を持つ人々に心血管および腎臓の利益があることが示唆された。一方、ティルゼパチドは、体重減少と生活の質の向上に利益があることがいくつかの無作為試験で示された。最近の大規模な非産業資金提供試験では、糖尿病治療薬としての古い薬剤（スルフォニル尿素薬や基礎インスリン）の長期的な心血管効果を、GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドと比較して調査している。臨床医は現在、2型糖尿病患者の治療方針において、SGLT-2阻害剤、GLP-1受容体作動薬、またはフィネレノンおよびティルゼパチドを追加するかどうかを患者に指導する課題に直面している。以前の大規模ネットワークメタアナリシス2に基づいて、SGLT-2阻害剤とGLP-1受容体作動薬に焦点を当てた当初の報告から、2型糖尿病患者に対する現行の治療法の臨床的に関連する利益と害に関する最善の現行証拠の合成を拡大し、フィネレノンおよびティルゼパチドを含めた新たな治療選択肢を提供している。BMJ Rapid Recommendationsの糖尿病薬に関する現在のアップデートに加えて、このネットワークメタアナリシスは、専門家団体や医療制度が、ヘルステクノロジー評価、臨床実践ガイドライン、およびその他の意思決定サポートを更新するための情報提供を目的として設計されている。
フィネレノンは、2型糖尿病患者において全死因死亡率や心不全入院率を低下させ、腎臓転帰を改善する可能性のある最初の非ステロイド性鉱物コルチコイド受容体拮抗薬です。フィネレノンは、慢性腎臓病を併発した患者において、SGLT-2阻害剤やGLP-1受容体作動薬の代替となりますが、他の集団に関しては間接的な証拠しか提供していません45。しかし、最近の解析では、フィネレノンの全死因死亡率に対する相対効果は、基準推定糸球体濾過率や尿アルブミン・クレアチニン比と関連していないことが示唆されており、慢性腎臓病のない2型糖尿病患者にも適用できる可能性があります3738。また、糖尿病や腎臓病のない患者におけるフィネレノンの使用については、2024年に結果が予想されるFINEARTS-HF試験が進行中であり、関連する証拠が提供されるでしょう。
ティルゼパチドは、現在利用可能な唯一のGIP/GLP-1受容体作動薬であり、他の薬剤や薬剤クラスよりも効果的に生活の質を向上させ、体重を減らすことができます。しかし、心血管および腎臓の転帰に対する利益は示されておらず、2025年に結果が予想される試験で調査されています。GLP-1受容体作動薬は、重篤な消化器系有害事象により1000人中平均40人が治療中止することを除けば安全です。ティルゼパチドも、1000人中133人が重篤な消化器系有害事象により治療を中止することがあります。
一部の古い糖尿病治療薬に対しては、使用に懸念が提起されています。特に、スルフォニル尿素薬は全死因死亡率を増加させる可能性があり（低い確信度）、チアゾリジンドンはおそらく心不全による入院を増加させる（中等度の確信度）。これらの薬剤は、特にそのような転帰の高い基本リスクを持つ患者に対して、医師は処方に慎重であるべきです。
また、DPP-4阻害剤は、スルフォニル尿素薬やインスリンと同様に、重篤な低血糖の中程度のリスクを増加させることがわかりました（中等度の確信度）。DPP-4阻害剤の単独療法による低血糖リスクは、実験室研究で支持されていないため、併用療法を受けている患者には、これらの薬剤を追加する際にインスリンやスルフォニル尿素薬の用量を減らすことを医師は検討すべきです。
以前の系統的レビューと一致して、SGLT-2阻害剤は、生殖器感染、糖尿病性ケトアシドーシス、おそらく切断のリスクを増加させます。推定された最小限の絶対増加（5年間でSGLT-2阻害剤を使用した1000人当たりの追加ケトアシドーシス2件および追加切断3件）は、確立された心血管および腎臓の利益とのトレードオフが必要であり、これは特に心腎リスクが高い患者で顕著です。この結果は、2020年に米国食品医薬品局がカナグリフロジンの警告を削除した決定と一致しています。
この研究結果は、医療専門家にとって、2型糖尿病患者に対して、SGLT-2阻害剤、GLP-1受容体作動薬、フィネレノン、またはティルゼパチドを既存の治療戦略に追加するかどうかを判断する際の指針となります。各薬剤の臨床的に関連性のある利益と害に関する現在の最善のエビデンスを総合することで、患者の特性、価値観、および好みに合わせて新しい糖尿病治療薬の利益と害を慎重にバランスさせることが重要であることが示されています。2型糖尿病患者の薬物療法に関する今後の研究は、さらなるエビデンスの蓄積により、これらの治療薬の使用に関するガイドラインや臨床試験の方向性を明確にすることが期待されます。さらに、患者の個別のリスクプロファイルや治療目標に基づいた個別化された治療アプローチが、治療効果を最大化し、副作用を最小限に抑えるための重要な要素となります。最後に、医療専門家は、2型糖尿病患者に対する薬物療法の選択と調整において、患者のリスク要因やコムオービディティを評価し、治療の利益とリスクを適切にバランスさせることが重要です。また、患者の治療経過や生活習慣の変化に応じて、治療計画の見直しや薬剤の変更を検討することも、治療効果を維持・向上させるために重要です。医療専門家は、患者とのコミュニケーションを通じて、治療目標に関する期待や懸念を共有し、患者が治療に関与し、自己管理を向上させることができるようサポートすることが望ましいです。