２型糖尿病：メトホルミンは、long COVIDおよび死亡率減少をもたらす
メトホルミン使用は、2型糖尿病（T2D）を持つ成人において、SARS-CoV-2感染後180日以内の長期COVIDおよび死亡の発生率がわずかに低い
Johnson, Steven G., Sajjad Abedian, Til Stürmer, Jared D. Huling, Colby Lewis V, John B. Buse, Shari B. Brosnahan, ほか. 「Prevalent Metformin Use in Adults With Diabetes and the Incidence of Long COVID: An EHR-Based Cohort Study From the RECOVER Program」. Diabetes Care, 2024年9月17日, dca240032. https://doi.org/10.2337/DCa24-0032.
目的
研究によれば、SARS-CoV-2感染前および感染中にメトホルミンを使用すると、成人において重篤なCOVID-19およびSARS-CoV-2後遺症（PASC）の発症が減少する。本研究の目的は、2型糖尿病（T2DM）を有する成人におけるPASCの発症率を記述し、メトホルミン使用との関連性を検討することである。
研究デザインと方法
本研究は、National COVID Cohort Collaborative（N3C）およびPatient-Centered Clinical Research Network（PCORnet）の電子健康記録（EHR）データベースを使用したレトロスペクティブコホート分析であり、アクティブコンパレーター（比較対象群）デザインを採用した。メトホルミンを使用している個人と、他の糖尿病薬を使用している非メトホルミン使用者を比較した。T2DMは、HbA1Cが6.5％以上、またはT2DMのEHR診断コードによって定義された。アウトカムは、EHRコードまたは計算可能な表現型に基づき、6か月以内の死亡またはPASCである。
結果
N3Cにおいて、U09.9診断コードによる死亡またはPASC（PASC-U09.0）のハザード比（HR）は0.79（95％信頼区間 [CI] 0.71–0.88、P < 0.001）であり、死亡またはN3C計算可能な表現型によるPASC（PASC-N3C）のHRは0.85（95％CI 0.78–0.92、P < 0.001）であった。PCORnetにおいて、死亡またはPASC-U09.9のHRは0.87（95％CI 0.66–1.14、P = 0.08）、死亡またはPCORnet計算可能な表現型によるPASC（PASC-PCORnet）のHRは1.04（95％CI 0.97–1.11、P = 0.58）であった。診断コードによるPASCの発症率は、N3Cではメトホルミン群が1.6％、比較対象群が2.0％であり、PCORnetではメトホルミン群が2.1％、比較対象群が2.5％であった。計算可能な表現型による発症率は、N3Cではメトホルミン群が4.8％、比較対象群が5.2％であり、PCORnetではメトホルミン群が24.7％、比較対象群が26.1％であった。
結論
SARS-CoV-2感染後において、メトホルミン使用者は死亡またはPASCの発症率がわずかに低いことが示された。計算可能な表現型によるPASCの発症率は、特にPCORnetにおいてEHRコードによる発症率よりも高い。このデータは、メトホルミン使用がT2DMを有する成人におけるSARS-CoV-2感染後の好ましいアウトカムと関連していることを示す他の観察研究と一致している。
Perplexityによる考察
SARS-CoV-2感染後180日以内の2型糖尿病（T2D）患者における長期COVIDおよび死亡の発生率がわずかに低いことは、いくつかの要因に起因していると考えられる。
潜在的な作用機序
抗炎症作用: メトホルミンは炎症を軽減する効果があることが示されており、これはCOVID-19の重症化や長期COVIDの発症に関わる重要な要因である[1]。メトホルミンは病気に関連するタンパク質の形成を抑え、全体的な炎症を減少させることで、ウイルスの長期的な影響を軽減する可能性がある[2]。
ウイルス抑制: 一部の研究では、メトホルミンが体内のウイルスレベルを低下させ、感染の重症度や持続期間を減少させる可能性があると示唆している[2]。
代謝改善: メトホルミンの主な役割は、T2Dの管理においてインスリン感受性を改善し、血糖値を下げることである。血糖コントロールの改善は、COVID-19患者の予後改善と関連している[4]。
臨床的証拠
最近の研究では、メトホルミンの保護効果を裏付ける証拠が得られている：
National COVID Cohort Collaborative（N3C）およびPatient-Centered Clinical Research Network（PCORnet）のデータを用いたレトロスペクティブコホート分析では、以下の結果が得られた：
N3Cデータセットでは、U09.9診断コードを使用した場合、メトホルミン使用者の死亡または長期COVIDのリスクは21%低かった（P < .001）[1]。
N3Cデータセットでは、計算可能な表現型を使用した場合、リスクは15%低かった（P < .001）[1]。
PCORnetデータセットでは、U09.9診断コードを使用した場合、リスクは13%低かったが、統計的に有意ではなかった（P = .08）[1]。
複数の研究により、COVID-19患者におけるメトホルミン使用は死亡率の低下と関連しており、その低下幅は13％から90％に及んでいる[3]。
メトホルミンの保護効果は、肥満やT2Dを持つ女性などの特定のサブグループでより顕著であることが示唆されている[3]。
作用機序の可能性
ACE2の調節: メトホルミンはAMPキナーゼ経路を通じて、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の主要な結合ターゲットである細胞表面のACE2タンパク質を調節する可能性がある[5]。
心血管保護: メトホルミンの多面的な作用は、背景にある心血管リスクを低減し、結果として予後を改善する可能性がある。これには、インスリン抵抗性の低下、全身性炎症の減少、凝固亢進の抑制が含まれる[5]。
考慮事項
証拠が示す潜在的な利点はあるが、次の点に注意が必要である：
メトホルミンは、低酸素血症や急性腎疾患を有する重症COVID-19患者には、アシドーシスや乳酸アシドーシスのリスクがあるため中止すべきである[5]。
メトホルミンが長期COVIDおよび死亡を予防する正確なメカニズムは完全には解明されておらず、さらなる研究が必要である。
観察された効果は、一部の研究では統計的に有意であるが、比較的控えめであり、人口や研究デザインによって異なる場合がある。
結論として、メトホルミンがT2D患者において長期COVIDおよび死亡に対して保護的な効果を示す根拠は多面的であり、その抗炎症作用、ウイルス抑制、代謝改善が関与していると考えられる。ただし、これらのメカニズムを完全に解明し、この結果を確認するためには、さらなる研究が必要である。
While the evidence suggests potential benefits, it's important to note:
Metformin should be withdrawn in patients with severe COVID-19, particularly those with hypoxemia or acute renal disease, due to the risk of acidosis and lactic acidosis[5].
The exact mechanisms by which metformin provides protection against long COVID and mortality are not fully understood and require further investigation.
The observed effects, while statistically significant in some studies, are relatively modest and may vary across different populations and study designs.
In conclusion, the rationale behind metformin's protective effects against long COVID and mortality in T2D patients appears to be multifaceted, involving its anti-inflammatory properties, potential viral suppression, and overall metabolic improvements. However, more research is needed to fully elucidate the mechanisms and confirm these findings in prospective studies.
Citations:
[1] https://www.medscape.com/viewarticle/metformin-unexpected-ally-against-long-covid-2024a1000ih4
[2] https://www.uspharmacist.com/article/metformin-protective-against-long-covid-covid-mortality
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9807268/
[4] https://www.explorationpub.com/Journals/eds/Article/100855
[5] https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2022.784459/full
[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872722003038
[7] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168822723004540
[8] https://link.springer.com/article/10.1186/s43556-024-00183-1