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COPD吸入：３剤併用(vs ２剤併用)全死亡率増加可能性

Makisey

こういう報告って、交絡要素がどれほど修正されているかだと思う。「適用バイアス（indication bias）」や「交絡バイアス（confounding bias）」が正当に評価されているか？

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において、単一吸入器トリプル療法が、LABA-ICS療法に比べて、主要な心血管イベント（MACE）のリスクを高めるかどうかを評価したものです。研究チームは、イギリスの臨床実践研究データリンク（CPRD）から、2017年から2021年までの間にトリプル療法を初めて使用したCOPD患者10,255人と、LABA-ICS療法を初めて使用したCOPD患者10,255人を選び、1対1でマッチングを行いました。その結果、トリプル療法群では、LABA-ICS療法群に比べて、MACEのリスクがわずかに高くなる傾向が認められました。しかし、そのリスク増加は主に全死亡率によるものであり、治療開始後4ヶ月以内に最も顕著でした。急性心筋梗塞や脳卒中の入院については、リスク増加は認められませんでした。


Suissa, Samy, Sophie Dell’AnielloとPierre Ernst. 「Single-inhaler triple versus LABA-ICS therapy for COPD: Comparative safety in real-world clinical practice」. CHEST. 参照 2024年10月23日. https://doi.org/10.1016/j.chest.2024.10.025.

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(24)05414-X/

背景
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の最近の治療ガイドラインでは、長時間作用型β2作動薬と吸入ステロイド薬（LABA-ICS）の併用療法が、長時間作用型抗コリン薬（LAMA）を加えた単一吸入器の三剤併用療法（LAMA-LABA-ICS）に置き換えられた。しかし、これに対応する試験では、三剤併用療法において心血管系の有害事象の発生率がLABA-ICSよりも数値的に高いことが報告されている。

研究課題
単一吸入器の三剤併用療法は、現実の臨床環境において、LABA-ICSと比較して主要な心血管有害事象の発生率を増加させるのか。

研究デザインおよび方法
英国のClinical Practice Research Datalinkから、2017～2021年に治療を受けた40歳以上のCOPD患者を対象にコホートを特定した。LAMA未使用の患者のうち、単一吸入器の三剤併用療法を開始した患者を、時間条件付き傾向スコアに基づきLABA-ICS使用者と1対1でマッチングした。これらの患者について、主要な心血管有害事象（MACE：心筋梗塞または脳卒中による入院、または全死亡）の発生率を1年間にわたって比較した。

結果
コホートには三剤併用療法の開始者10,255人と、LABA-ICS使用者10,255人が含まれた。MACEの発生率は、三剤併用療法で年間100人あたり11.3であり、LABA-ICSでは年間100人あたり8.7であった。三剤併用療法におけるMACEの調整ハザード比（HR）は、LABA-ICSと比較して1.28（95%信頼区間: 1.05-1.55）であり、この増加は主に治療開始後の最初の4か月間に見られた（HR 1.41; 95%信頼区間: 1.14-1.74）。全死亡のHRは1.31（95%信頼区間: 1.06-1.62）であり、急性心筋梗塞と脳卒中の入院のHRはそれぞれ1.00（95%信頼区間: 0.56-1.79）、1.06（95%信頼区間: 0.48-2.36）であった。

解釈
現実のCOPD治療環境において、単一吸入器の三剤併用療法を開始した患者は、LABA-ICS吸入器で治療された類似の患者と比較してMACEの発生率が増加した。このわずかな増加は全死亡の要素に起因し、主に治療開始後の最初の4か月間に発生したものである。

シングルインヘーラー3剤併用療法とLABA-ICS療法の心臓血管系安全性に関する研究の限界

この研究は、COPDの治療におけるシングルインヘーラー3剤併用療法とLABA-ICS療法の心臓血管系安全性を比較した観察研究ですが、いくつかの限界があります。

  • 処方箋に基づく治療暴露: この研究では、治療暴露は処方箋に基づいて評価されていますが、実際に患者が処方された薬を服用したかどうかは不明です。そのため、暴露の誤分類が生じている可能性があります。

  • 吸入器の種類によるばらつき: 異なる吸入器を使用することで、実際の臨床現場における暴露とアウトカムにばらつきが生じる可能性があります。実際、この研究では、薬剤の種類によってリスクが大きく異なることが示されています。そのため、将来的には、観察研究において吸入器の種類によるばらつきを考慮する必要があるかもしれません。

  • 治療期間の短さ: この研究では、as-treated解析における3剤併用療法の継続的な治療期間は平均2.1ヶ月と比較的短くなっています。これは、実際の臨床現場における状況を反映している可能性がありますが、1年間の追跡期間中に平均8回の処方が行われていることから、個々の処方期間を用いるとas-treated暴露の誤分類が生じる可能性があります。

  • 心筋梗塞と脳卒中のイベント数の少なさ: この研究では、心筋梗塞と脳卒中のイベント数が少なく、信頼区間が広くなっています。そのため、2つの治療法間の比較における精度が十分ではありません。

  • 残存交絡: すべての観察研究において、交絡因子の影響を完全に排除することはできません。この研究では、時間条件付き傾向スコアを用いることで、3剤併用療法群とLABA-ICS群の患者背景を可能な限り一致させていますが、それでもなお残存交絡の可能性は否定できません。

これらの限界を考慮すると、この研究の結果は慎重に解釈する必要があります。3剤併用療法の心臓血管系安全性については、さらなる研究が必要です。特に、IMPACTおよびETHOS試験のデータをLAMA使用歴で層別化して再解析することで、3剤併用療法のリスクをより正確に評価できる可能性があります。また、臨床現場では、3剤併用療法の使用を慎重に行い、まずはこれらの吸入器の試験で研究された患者像に限定することが重要です。

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