重症インフルエンザ：オセルタミビルとペラミビル（ラピアクタ）が治療主役？ まだまだエビデンス不足だが・・・
オセルタミビルとペラミビル（ラピアクタ）とも臨床的実感はあるけどね・・・
「Antivirals for treatment of severe influenza: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials」.
Ya Gao, et al. The Lancet 404, no. 10454 (2024年8月). https://doi.org/DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01307-2.
背景
重症インフルエンザの治療に最適な抗ウイルス薬は依然として明確ではない。WHOインフルエンザ臨床ガイドラインの更新を支援するために、本系統的レビューおよびネットワークメタアナリシスでは、重症インフルエンザ患者の治療における抗ウイルス薬を評価した。
方法
2023年9月20日までに発表されたランダム化比較試験を対象に、MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos、およびClinicalTrials.govを系統的に検索した。対象とした試験は、インフルエンザが疑われる、または検査で確認された入院患者を対象とし、直接作用するインフルエンザ抗ウイルス薬とプラセボ、標準治療、または他の抗ウイルス薬を比較したものである。共同執筆者がペアで試験の特性、患者の特性、抗ウイルス薬の特性、および結果について独立してデータを抽出し、意見の相違は議論または第三の共同執筆者によって解決した。主な関心結果は、症状の軽減までの時間、入院期間、集中治療室への入室、侵襲的機械換気への進行、機械換気の期間、死亡率、退院先、抗ウイルス薬耐性の出現、副作用、治療に関連する副作用、および重篤な副作用であった。エビデンスを要約するために頻度主義のネットワークメタアナリシスを実施し、GRADE（推奨評価、開発および評価のグレーディング）アプローチを使用してエビデンスの確実性を評価した。この研究は、PROSPERO（CRD42023456650）に登録されている。
結果
検索によって特定された11,878件の記録のうち、1424人の参加者を含む8つの試験（平均年齢は試験によって36～60歳、男性患者は43～78%）がこの系統的レビューに含まれ、そのうち6つの試験がネットワークメタアナリシスに含まれた。
季節性および動物由来インフルエンザに対するオセルタミビル、ペラミビル、またはザナミビルの死亡率への影響は、プラセボまたは標準治療と比較して非常に低い確実性であった。プラセボまたは標準治療と比較して、季節性インフルエンザの入院期間がオセルタミビルで短縮されたことを示す低い確実性のエビデンスが得られた（平均差 –1.63日、95% CI –2.81から –0.45）。
ペラミビルも同様に短縮された（–1.73日、–3.33から –0.13）。
標準治療と比較して、オセルタミビル（0.34日、–0.86から1.54；低い確実性のエビデンス）またはペラミビル（–0.05日、–0.69から0.59；低い確実性のエビデンス）で症状の軽減までの時間にはほとんどまたは全く違いがなかった。オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルでの副作用や重篤な副作用にも差はなかった（非常に低い確実性のエビデンス）。
重症インフルエンザ患者に対する抗ウイルス薬の他の結果への影響については不確実性が残っている。対象となる試験の数が少ないため、出版バイアスを検証することはできなかった。
解釈
重症インフルエンザで入院した患者において、オセルタミビルおよびペラミビルは、標準治療またはプラセボと比較して入院期間を短縮する可能性があるが、そのエビデンスの確実性は低い。全ての抗ウイルス薬が死亡率や他の重要な患者のアウトカムに与える影響については、ランダム化比較試験から得られたデータが不足しているため、非常に不確実である。
資金提供
世界保健機関（WHO）。
重症インフルエンザ患者に対する抗ウイルス薬の有効性と安全性を評価するため、ランダム化比較試験の系統的レビューとネットワークメタ解析を実施しました。その結果、オセルタミビルとペラミビルは、プラセボや標準治療と比較して、重症の季節性インフルエンザ患者の入院期間を短縮する可能性があることがわかりましたが、エビデンスの確実性は低いものでした。
重症の季節性インフルエンザまたは重症の人獣共通感染症インフルエンザ患者における、プラセボまたは標準治療と比較した、オセルタミビル、ペラミビル、またはザナミビルの死亡率に対する効果は、非常に不確実です。
オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルの間で、有害事象または重篤な有害事象に差があるというエビデンスは見つかりませんでした。
重症インフルエンザ患者に対する抗ウイルス薬治療に関するランダム化比較試験のデータは不足しています。重症インフルエンザ患者において、オセルタミビルまたはペラミビルは、プラセボまたは標準治療と比較して、入院期間を短縮する可能性があります。重症の季節性または人獣共通感染症インフルエンザ患者における、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルのICU入室および死亡率に対する効果については、非常に不確実性が高いです。
季節性インフルエンザウイルス感染症および新規インフルエンザAウイルス感染症による重症インフルエンザ患者を対象とした、十分な検出力を持つ臨床試験を実施することで、重要な臨床転帰に対する抗ウイルス薬治療の効果に関する、より確実性の高いエビデンスが得られます。
Discussion要約
この系統的レビューとネットワークメタアナリシスにおいて、オセルタミビルおよびペラミビルが重症季節性インフルエンザ患者の入院期間をプラセボまたは標準治療と比較して短縮する可能性があるが、含まれた無作為化比較試験の数が少ないため、その証拠の確実性は低い。
オセルタミビル、ペラミビル、またはザナミビルが重症季節性インフルエンザおよび重症動物由来インフルエンザ患者の死亡率に及ぼす影響は、プラセボまたは標準治療と比較して非常に不確実である。
オセルタミビル、ペラミビル、およびザナミビルがICU入室に与える影響についても不確実性が残っている。
オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルの間で、副作用や重篤な副作用に関する差異は見つからなかった。
本研究は、重症インフルエンザ治療のための異なる抗ウイルス薬の有効性と安全性を評価する最初の系統的レビューおよびネットワークメタアナリシスである。
無作為化比較試験に基づく承認済みの抗ウイルス薬の証拠に焦点を当て、GRADEアプローチを用いて証拠の確実性を評価し、結果に対する絶対効果を提示した。
実際の臨床シナリオを反映するために、死亡率に対して2つの異なるベースラインリスクを使用し、季節性インフルエンザと動物由来インフルエンザに対して別々に絶対効果を推定した。
患者にとって重要な結果、ベースラインリスク、およびMID値の選択は、WHOガイドラインパネルの独立した議論と提案に基づいて行われた。
我々のレビューにはいくつかの制限がある。まず、適格とされた試験は8件のみで、そのうち6件がネットワークメタアナリシスに含まれた。
オセルタミビルとザナミビルを比較した試験は1件のみであり、機械的換気への進行、機械的換気の期間、耐性の出現、および抗ウイルス治療に関連する副作用に関するデータを提供した。
さらに、利用可能なデータが限られているため、事前に指定されたサブグループ解析を実施することができず、二次的な細菌感染やインフルエンザのタイプ（AまたはB）が結果に与える影響を評価することができなかった。
また、無作為化比較試験に含まれる患者の平均年齢が36歳から60歳であるため、60歳以上の個人および子供に対する抗ウイルス薬の効果に関するデータが不足している。
WHOガイドラインパネルは、季節性インフルエンザと動物由来インフルエンザに対する抗ウイルス薬の死亡率に対する絶対効果を別々に推定することを提案した。
バイアスのリスク、不十分な割り付けの隠蔽、盲検化の欠如、または不完全な結果データのために、いくつかの試験はバイアスのリスクがあると評価された。