CRAB対応MCP抗生物質
LptB2FGC複合体の阻害
Zampaloni, Claudia, Patrizio Mattei, Konrad Bleicher, Lotte Winther, Claudia Thäte, Christian Bucher, Jean-Michel Adam, ほか. 「A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter」. Nature, 2024年1月3日. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06873-0 .
要約 written with ChatGPT4
カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニー（CRAB）は、限られた治療オプションを持つ主要なグローバル病原体として台頭しています。アシネトバクター・バウマニーに対する活性を持つ新しい抗生物質の化学クラスが患者に届くことは、50年以上ありません。ここでは、CRABに対して強力な抗菌活性を持つ、結合されたマクロサイクリックペプチド（MCP）抗生物質の同定と最適化について報告します。この分子クラスの作用機序は、LptB2FGC複合体の阻害により、細菌のリポ多糖を内膜から外膜の目的地への輸送をブロックすることに関与しています。MCPクラスから派生した臨床候補であるゾスラバルピン（RG6006）は、体外およびマウスの感染モデルにおいて、高度に薬剤耐性を持つ現代のCRAB分離株を効果的に治療し、既存の抗生物質耐性機構を克服します。この化学クラスは、現在の治療オプションが不十分なCRABによる侵襲性感染症の患者にとって有望な治療パラダイムを代表し、さらに抗菌薬開発のための実行可能なターゲットとしてLptB2FGCを特定します。
序文要約 written with ChatGPT4
抗生物質耐性を持つ細菌感染症は、公衆衛生にとって緊急の世界的脅威です。抗生物質耐性の増加は、移植、がん化学療法、手術などの医療技術の安全性を脅かし、世界的に死亡原因となっています。特にグラム陰性病原体の中で抗生物質耐性が顕著に蓄積しています。世界保健機関（WHO）と米国疾病予防管理センター（CDC）は、新しい抗生物質が緊急に必要で、人間の健康に最大の脅威をもたらす耐性菌を分類しています。抗生物質耐性を持つアシネトバクター・バウマニーは、WHOの優先度1の重要な病原体として、またCDCの緊急脅威として浮上しています。この菌は、主に病院内肺炎や血流感染症を引き起こす機会感染性病原体です。CRABの抗生物質耐性の急速な蓄積とグローバルな拡散により、従来の抗生物質クラスは時代遅れになっています。全薬剤耐性アシネトバクター・バウマニーの出現も報告されています。最近承認されたセフィデロコルやドルロバクタムとスルバクタムの組み合わせは、ABCによる感染症の新たな治療オプションを提供します。しかし、安全性や有効性の問題を抱える古いまたは再利用された薬剤（ポリミキシンクラスなど）が標準治療を定義し続けています。侵襲性CRAB感染症の死亡率は40～60%と推定されており、効果的な治療オプションの欠如が一因です。実験的なバクテリオファージのカクテルで治療されることもあります。
ここでは、構造的に新しい抗生物質クラスである結合MCPの同定と最適化、および臨床候補であるゾスラバルピンの選定について報告します。さらに、アシネトバクターにおけるMCPの前例のない抗生物質標的として、リポ多糖（LPS）輸送機構を特定しました。ゾスラバルピンの体外抗菌および薬物動態特性は、全薬剤耐性株を含む感染症の動物モデルにおいて有効でした。総合的に、非臨床データは、侵襲性で薬剤耐性のアシネトバクター感染症の緊急な脅威に対処する可能性を持つ臨床開発候補としてゾスラバルピンの選定を支持しています。
a、膜を横断するリポ多糖輸送体の概略図。内膜複合体LptB2FGCはATP結合カセットであり、ATP加水分解を利用して内膜からLPSを抽出し、細胞表面へ輸送します。Piは無機リン酸を指します。
b、紫外線照射クロスリンキングとLPS免疫ブロッティングによるLPS-LptAI36pBPA-His7付加体の検出により、LptB2FGC複合体を含むプロテオリポソームからのLPSの放出をモニタリングする体外アッセイ（方法）。aおよびbの図はBioRenderを使用して作成されました。
c、ゾスラバルピン（ZAB）は体外で野生型LptB2FGCからLptAへのLPS輸送を阻害しますが、構造的に関連する非活性コントロール化合物RO7055137（図1a）は同等の用量でLPS輸送の阻害を示しません。
アシネトバクターのゾスラバルピンに対する感受性を低下させる2つのアミノ酸置換、LptF(E249K)とLptF(I317N)が個別におよび一緒にテストされました。
すべての変異体は化合物処理に対して耐性を示しました（拡張データ表6）。活性アッセイは生物学的に3回実施され、代表的なブロットが示されています。UVは紫外線照射を意味します。
Discussion written with ChatGPT4
議論
ここでは、CRABおよび全薬剤耐性アシネトバクターに対して強力な活性を持つ抗生物質クラスとしてMCP（マクロサイクリックペプチド）を報告します。物理化学的特性の最適化、特に特注の血清沈殿アッセイによる支援を受け、臨床開発候補であるゾスラバルピンが同定されました。この化合物は、非臨床的な薬物動態と安全性のプロファイルが良好であり、CRAB株によって引き起こされる敗血症、太ももおよび肺感染を含む複数のマウス感染モデルでの体内有効性を示しました。これらのデータは総合的に、ゾスラバルピンが抗生物質としての潜在性を示しており、CRABによる侵襲性感染症の治療オプションを提供する目的で、この化合物のさらなる開発を進めるために人間の臨床試験が開始されています。
既存の耐性機構を克服するためには、以前に未開発の標的を阻害する新しいクラスの抗生物質が必要です。MCPの結合されたトリペプチド構造は、既存の耐性機構に対して脆弱であるとは予想されません。実際、これらの化合物は、さまざまな耐性機構を示すアシネトバクター臨床分離株を殺すことができます。さらに、MCPはLPS輸送機構LptB2FGCを阻害し、これはアシネトバクターにおける抗生物質標的として代表されます。単一の標的を阻害する抗生物質は耐性のリスクがあるかもしれませんが、実際にLptFにおける点変異が、4倍MIC以下の暴露で≤1×10^-8の頻度で同定され、MICにおいて高い変化を示しました。この情報は、臨床的に関連する条件下での耐性の可能性を評価するために、人間の薬物動態データと共に使用することができます。耐性は、CRABによる感染症の治療に少なくとも2つの活性剤を使用するという現在の指針によってさらに軽減されるかもしれません。MCPの標的と作用機序に関する追加の洞察は、同伴論文で報告されています。独特の化学的骨格と新しい標的の組み合わせにより、MCPがアシネトバクターに対する新しいクラスの抗生物質になる可能性があります。