HFpEF：GLP1受容体アゴニスト：セマグルチド効果

HFpEF 治療薬が実質なかった時代に比べれば進歩だが、死亡リスク減少まではSGLT2阻害薬含めまだまだなんだなぁと感想

心血管死または心不全悪化イベントの複合エンドポイントおよび心不全悪化イベント単独のリスクを減少させたが、心血管死単独に対する効果は有意ではなかった

SGLT2iとGLP1アゴニスト併用などへの関心と、リスク層別化への関心が向けられているようだ

Kosiborod, Mikhail N, John Deanfield, Richard Pratley, Barry A Borlaug, Javed Butler, Melanie J Davies, Scott S Emerson, ほか. 「Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials」. The Lancet 404, no. 10456 (2024年9月7日): 949–61. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01643-X.

背景
軽度から保存された左室駆出率（以後HFpEFと称する）を伴う心不全は、最も一般的な心不全のタイプであり、特に過体重、肥満、または2型糖尿病を有する患者において、入院や死亡のリスクが高いとされる。STEP-HFpEFおよびSTEP-HFpEF DM試験では、セマグルチドがHFpEFの参加者において心不全関連の症状および身体的制限を改善した。しかし、この集団においてセマグルチドが臨床的な心不全イベントをも減少させるかどうかはまだ確立されていない。

方法
4つのランダム化されたプラセボ対照試験（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF、およびSTEP-HFpEF DM）の事後解析を行い、週1回皮下投与されるセマグルチド（SELECT、STEP-HFpEF、およびSTEP-HFpEF DMでは2.4mg、FLOWでは1.0mg）が心不全イベントに与える影響を検討した。STEP-HFpEFおよびSTEP-HFpEF DM試験では肥満に関連するHFpEFを有する参加者が、SELECT試験ではアテローム性動脈硬化性心血管疾患と過体重または肥満を有する参加者が、FLOW試験では2型糖尿病および慢性腎臓病を有する参加者が登録された。このため、本解析ではSTEP-HFpEF試験のすべての参加者と、SELECTおよびFLOW試験で研究者によりHFpEFの既往が報告された参加者を対象とした。本解析の主要なアウトカムは、心血管死または心不全の悪化イベント（入院または緊急受診と定義）の初回発生までの期間、および心血管死までの期間であった。効果および安全性のエンドポイントは、意図した治療方針に基づき無作為に治療群に割り当てられたすべての参加者を対象とするフル分析セットで解析された。SELECT、FLOW、STEP-HFpEF、およびSTEP-HFpEF DM試験は、それぞれClinicalTrials.govに登録されており（NCT03574597、NCT03819153、NCT04788511、NCT04916470）、すべてが完了している。

結果
4つの試験において、22,282人の参加者のうち3,743人（16.8%）がHFpEFの既往を有していた（セマグルチド群に1,914人、プラセボ群に1,829人が割り当てられた）。
HFpEFを有するこの参加者群において、SGLT2阻害薬は心血管死または心不全イベントの複合エンドポイントのリスクを減少させた（セマグルチド群の1,914人中103人[5.4%]がイベントを経験、プラセボ群の1,829人中138人[7.5%]がイベントを経験；ハザード比[HR] 0.69 [95%信頼区間 0.53–0.89]；p=0.0045）。
セマグルチドはまた、心不全の悪化イベントのリスクも減少させた（54人[2.8%] vs 86人[4.7%]；HR 0.59 [0.41–0.82]；p=0.0019）。心血管死単独に対する有意な効果は見られなかった（59人[3.1%] vs 67人[3.7%]；HR 0.82 [0.57–1.16]；p=0.25）。セマグルチドを投与された患者の方が、プラセボを投与された患者に比べて重大な有害事象を経験する割合が低かった（572人[29.9%] vs 708人[38.7%]）。

解釈
HFpEFを有する患者において、セマグルチドは心血管死または心不全悪化イベントの複合エンドポイントおよび心不全悪化イベント単独のリスクを減少させたが、心血管死単独に対する効果は有意ではなかった。これらのデータは、治療選択肢が限られているHFpEF患者において、臨床的心不全イベントのリスクを減少させる有効な治療法としてセマグルチドの使用を支持するものである。

資金提供
ノボ ノルディスク。