ARDSのinflammasomeの役割
inflammasomes
インフラマソームは、RAMPとDAMPの両方を認識できるため、感染症だけでなく、外傷や自己免疫疾患など、様々な状況で活性化します。
過剰なインフラマソームの活性化は、様々な疾患の原因となることも知られています。
Flower, Luke, Emilio G Vozza, Clare E BryantとCharlotte Summers. 「Role of inflammasomes in acute respiratory distress syndrome」. Thorax, 2025年1月30日, thorax-2024-222596. https://doi.org/10.1136/thorax-2024-222596.
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、集中治療を受ける全患者の10%以上に認められ、重篤な罹患率および死亡率と関連している。ARDSが初めて記載されてから半世紀以上が経過したが、有効な薬理学的治療法は開発されておらず、臨床転帰の改善もほとんど進展していない。ARDSの主要な病態ドライバーは好中球であり、これらの活性化およびその後の異常な下流機能、特にインターロイキン（IL）1βおよびIL-18の分泌が病態形成の中心的役割を担っている。
IL-1βおよびIL-18の産生が主に制御される経路は、インフラマソームと呼ばれる多量体タンパク質構造であり、これはセンサータンパク質、アダプタータンパク質、およびエフェクター酵素から構成される。インフラマソームの初期活性化は、損傷関連分子パターン（DAMP）または病原体関連分子パターン（PAMP）のいずれかによって引き起こされるが、一度活性化されると、特定のDAMPやPAMPに関わらず共通の炎症経路が開始される。
ヒトには複数のインフラマソームが存在するが、なかでもヌクレオチド結合ドメインロイシンリッチリピート（NLR）ファミリーのピリン（pyrin）ドメインを含む3（NLRP3）インフラマソームは、ARDSの文脈で最もよく研究されており、感染性および無菌性の両方のARDSで活性化されることが知られている。さらに、NLRファミリーのカスパーゼ活性化およびリクルートメントドメインを含む4（NLRC4）や、メラノーマで欠失した2（AIM2）インフラマソームも、ARDSのさまざまな状況に関与していることが示唆されており、インフラマソーム非依存的な経路も存在する。
しかし、現在のARDSに関する知識の多くは、齧歯類を用いた実験モデルからの推測に依存しているため、ヒト生物学のさらなる理解が求められる。実験的な肺障害モデルでは、インフラマソーム、IL-1β、およびIL-18の阻害が有益な反応を示しているが、これらの知見はARDS患者においては未だ成功裏に応用されていない。これは、おそらく好中球インフラマソームの中心的役割が十分に認識されていないことに起因すると考えられる。
インフラマソーム経路の詳細な理解は、集中治療領域の臨床医や研究者にとって極めて重要であり、有益な治療法の開発にも不可欠である。本総説では、ARDSの発症におけるインフラマソームの中心的役割と、その免疫調節の可能性について論じ、今後の研究の重要な課題を明らかにする。
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序文要約
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の概要
ARDSの特徴
異常な肺炎症、非心原性肺水腫、重度低酸素血症を伴う臨床症候群。
高い罹患率・死亡率と関連。
50年以上研究が続いているが、有効な薬理学的治療法は未開発であり、患者の予後改善も限定的。
ARDSにおける自然免疫の役割
好中球の活性化（プライミング）や炎症性メディエーターの分泌が中心的役割を果たす。
IL-1β、IL-18 などの炎症性サイトカインの上昇が予後悪化と関連。
これらの炎症性メディエーターは主に インフラマソーム（センサー、アダプター、エフェクター酵素から構成）によって処理される。
一部の免疫細胞（マクロファージなど）でのインフラマソーム経路は詳細に研究されているが、好中球におけるインフラマソームの研究は不足。
ARDSの定義と分類
ベルリン基準（最も広く受け入れられている定義）
PaO₂/FiO₂比が39.9 kPa未満（低酸素血症の重症度評価）。
陽圧呼気終末圧（PEEP）≥ 5 cmH₂O が必要。
発症から1週間以内。
胸部X線で両側浸潤影を認める（心原性肺水腫で説明できない）。
ARDSのサブグループ
過剰炎症型（Hyper-inflammatory）
症例の約30%を占める。
インフラマソーム活性化が亢進。
IL-1β、IL-18の分泌増加。
死亡率が高い。
低炎症型（Hypo-inflammatory）
炎症反応が軽度。
好中球の役割とインフラマソームの関与
好中球の活性化プロセス
感染や外傷などの刺激により好中球がプライミングされ、肺胞へ移動。
インフラマソーム活性化により IL-1β、IL-18 を分泌。
NETosis（好中球細胞外トラップ）などの下流炎症経路を活性化。
これにより、肺胞・毛細血管膜の損傷、肺胞浮腫、難治性低酸素血症を引き起こす。
治療の可能性
インフラマソームの免疫調節や好中球の異常な炎症応答の抑制が、有望なARDS治療戦略となる可能性。
インフラマソーム（Inflammasomes）
インフラマソームの役割
活性化シグナルを感知すると、IL-1βおよびIL-18の分泌と**ピロトーシス（炎症性細胞死）**を引き起こす。
初期の感染防御に有益だが、異常な活性化がARDSを含む疾患の進行に関与。
研究の大部分はヒトマクロファージや動物モデルに基づいており、ヒト好中球での役割は十分に解明されていない。
インフラマソームの構成要素
センサータンパク質（PRR）：病原体や損傷シグナルを検知。
アダプタータンパク質：シグナルを伝達。
エフェクター酵素（カスパーゼ-1）：IL-1βおよびIL-18を活性型に変換。
主要なインフラマソーム
NLRP1, NLRP3, NAIP/NLRC4, AIM2, Pyrin, CARD8 など。
非定型経路（Non-canonical pathway）
カスパーゼ-4/5がLPSを直接認識し、GSDMD（ガスデルミンD）を切断。
細胞膜に孔を形成し、炎症性サイトカインを放出。
NLRP3インフラマソームを二次的に活性化。
NLRP3インフラマソームの特徴
幅広いDAMP（損傷関連分子）やPAMP（病原体関連分子）を検出可能。
活性化には2つのシグナルが必要：
プライミングシグナル（DAMPまたはPAMP）：ATPやLPSが関与。
二次シグナル（例：細胞外ATP）：インフラマソームのオリゴマー化を促進。
活性化過程：
NLRP3が翻訳後修飾（脱ユビキチン化、リン酸化）を受ける。
ASC（アダプタータンパク質）が結合し、ASC speckを形成。
カスパーゼ-1が活性化され、IL-1β/IL-18が分泌、ピロトーシスが誘導。
好中球とインフラマソーム
研究の課題
ARDSにおける好中球の役割は明確だが、好中球のインフラマソーム発現は不明点が多い。
これまでの知見の多くは単球や動物モデルに基づくもので、ヒト好中球での適用には限界。
好中球のインフラマソーム発現
LPSでプライミングされた好中球は、IL-1β mRNAを単球と同レベルで発現。
IL-18, NLRP3, カスパーゼ-1 mRNAの発現は単球より低い。
NLRC4, AIM2, ASCのmRNAは単球より高発現。
好中球のインフラマソームタンパク発現
NLRP3タンパクの検出が難しく、Western blotでは他の細胞より検出しにくい。
それでもNLRP3活性化因子への曝露により、IL-1β分泌やASC speck形成が観察される。
インフラマソーム非依存的なIL-1β活性化経路
マウスでは、肺障害時のIL-1β分泌にカスパーゼ-1が不要。
好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ-3、MMP-9がIL-1β活性化に関与。
ヒトARDSでは未検証の経路。
ピロトーシス（炎症性細胞死）と好中球
好中球は単球と異なり、大型のASC speckを形成しないため、カスパーゼ-1活性が低い。
その結果、GSDMD切断が不十分でピロトーシスが起こりにくい。
ただし、一部の研究では好中球がGSDMD依存的なピロトーシスを起こす可能性を示唆。
NETosis（好中球細胞外トラップ形成）とインフラマソーム
非定型インフラマソームの活性化によりNETosisが引き起こされる。
GSDMDの切断により細胞膜が破壊され、顆粒成分とクロマチンが放出。
宿主防御に貢献するが、ARDSでは組織損傷の原因となる可能性。
ARDSにおけるインフラマソームの関与
1. ARDSの発症に関与するインフラマソーム
ARDS発症に複数のインフラマソームが関与し、活性化される経路は炎症の原因によって異なる。
2. 感染性肺疾患によるARDS
細菌性肺炎
肺炎はARDSの主要な原因であり、好中球がIL-1βの主要な供給源となる。
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）感染モデル
肺胞溶解素（pneumolysin）がNLRP3インフラマソームを刺激。
初期には防御的な役割を果たすが、進行すると有害に変化。
NLRP3依存的なIL-1β分泌が免疫応答の主要な調節因子と判明。
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）肺炎モデル
NLRP3インフラマソーム活性化が宿主に有害な肺炎反応を引き起こす。
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）肺炎モデル
NLRC4インフラマソームが肺損傷を引き起こし、抑制すると炎症軽減と予後改善。
その他の関連菌種：レジオネラ（Legionella）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）。
ウイルス性肺炎
SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS、インフルエンザがインフラマソームを活性化。
SARS-CoV-2感染によるARDS
好中球インフラマソームがIL-1β・IL-18の主な供給源。
ASC speck形成とピロトーシスが重症度の悪化と関連。
インフルエンザAウイルス
NLRP3インフラマソームが免疫・非免疫細胞で活性化。
初期は防御的役割を果たすが、病態進行で有害作用が増加。
3. 非感染性肺疾患によるARDS
酸性胃内容物の誤嚥（吸引性肺障害）
NLRP3非依存的なIL-1β分泌が肺損傷の主因。
好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ-3が関与。
人工呼吸器関連肺障害（VILI）
肺換気により自己増幅的な炎症が進行。
NLRP3、IL-1β、IL-18の増加がVILIの重症度と相関。
動物モデルでインフラマソーム阻害により予後改善。
異なる研究結果
Timmermansら：好中球セリンプロテアーゼがIL-1β成熟の主要経路（NLRP3非依存）。
Kuipersら：NLRP3・ASCのmRNA発現とカスパーゼ-1活性増加を確認。
換気量の違い（7.5mL/kg vs 15mL/kg）が結果の違いの原因か。
4. 全身性感染症（敗血症）によるARDS
敗血症患者の約6%がARDSを発症。
初期のインフラマソーム活性化は病原体に依存するが、進行すると共通の炎症経路に収束。
敗血症におけるNLRP3インフラマソーム
NLRP3は最も研究が進んでおり、細菌・ウイルス・真菌感染やDAMPにより活性化。
敗血症でNLRP3発現が増加すると多臓器不全が悪化。
NLRP3の阻害（GSDMD・カスパーゼ-1・ASCの抑制）が肺損傷を軽減。
NLRC4インフラマソームの関与
敗血症患者の免疫細胞でNLRC4遺伝子発現が増加（死亡率上昇と相関）。
サルモネラ（Salmonella）や緑膿菌感染でNLRC4が活性化。
好中球でのNLRC4過剰発現が重篤な全身炎症を引き起こす。
NLRC4を抑制すると、マウス敗血症モデルで肺損傷軽減。
AIM2インフラマソームの関与
初期感染応答で保護的な役割を果たす。
抑制すると敗血症の予後悪化。
非感染性・肺外要因によるARDS
1. ARDSを引き起こす肺外の無菌性刺激
膵炎、重度外傷、熱傷、大量輸血などの刺激により、過剰な炎症反応が引き起こされ、好中球活性化と肺損傷が発生。
2. 急性膵炎（Severe Pancreatitis）
膵組織の自己消化による細胞損傷がDAMP放出とインフラマソーム活性化を引き起こす。
IL-1βは複数の細胞で転写される。
NLRP3インフラマソームが主要な炎症ドライバー（マウスモデルで阻害により予後改善）。
NLRP3とNF-κB経路が膵炎誘発性肺損傷に関与（阻害により肺炎症と死亡率が低下）。
NLRC4の役割は未解明。
3. 熱傷（Burn Injury）
重度熱傷による組織損傷でインフラマソーム活性化。
機械的人工呼吸を必要とする熱傷患者の35〜40%がARDSを発症。
活性酸素種（ROS）によるNLRP3インフラマソーム活性化が肺損傷の要因。
重度熱傷患者およびマウスの皮膚組織でNLRP3・IL-1β・IL-18・カスパーゼ-1が増加。
NLRP3ノックアウトおよびNLRP3阻害剤（グリブリド）によりIL-1β・IL-18・IL-6が減少。
AIM2インフラマソームが熱傷後の免疫抑制に関与。
4. 重度外傷（Major Trauma）
組織損傷とDAMP放出によりインフラマソームが活性化。
多発外傷患者の最大25%がARDSを発症。
好中球がプライミングされ、全身炎症を増幅。
重度外傷性脳損傷（TBI）モデルでは、好中球インフラマソーム活性化が確認され、好中球枯渇により有害な炎症が軽減。
TBIマウスモデルでは、NLRP3の活性化とIL-1β・IL-18分泌が増加（ヒトでも同様の傾向）。
TBI患者の血清・脳脊髄液・大脳皮質組織でNLRP3・IL-1β・ASC・カスパーゼ-1が増加（損傷の重症度・予後悪化と相関）。
NLRC4は頭蓋内出血の炎症応答に関与。
NLRC4およびAIM2インフラマソームが脳・肝臓の虚血再灌流障害時の無菌性炎症に関与。
5. 大量輸血関連肺損傷（TRALI）
大量輸血による致命的なARDSの合併症。
異常な好中球機能による「2ヒットプロセス」によって発症。
第1ヒット：好中球プライミング（肺への好中球の遊走を促進）。
第2ヒット：輸血（輸血製剤中の抗体や生理活性脂質が好中球を活性化）。
保存血液製剤にはDAMPが含まれ、NLRP3インフラマソームのプライミングおよび活性化を引き起こす。
古くなった赤血球はNLRP3インフラマソームを直接活性化。
ARDSにおけるインフラマソームの調節
1. インフラマソームの標的治療の可能性
インフラマソームはARDSの中心的な役割を果たすため、有望な治療標的。
これまでの治療試験は成功例が限られている（好中球インフラマソームの重要性が過小評価されている可能性）。
2. インフラマソーム阻害
NLRP3阻害剤
MCC950
NLRP3のNACHTドメインに結合し、ATP加水分解を防ぐことで阻害。
マウスモデルで肺白血球浸潤抑制、IL-1β・IL-18・カスパーゼ-1の発現低下を確認。
GDC-2394
NLRP3関連疾患で研究されたが、肝毒性により開発中止。
肝毒性はNLRP3阻害によるものではない可能性。
その他のNLRP3阻害剤
RG6418・MCC7840（MCC950類似の低分子阻害剤）→Cryopyrin関連周期性症候群（CAPS）で第I相試験実施。
NT-0796（イソプロピルエステル）→パーキンソン病・心血管疾患の第IIa相試験実施。
HT-6184（NIMA関連キナーゼ-7阻害剤）→NLRP3シグナル遮断目的、第I相試験完了。
NLRC4・AIM2阻害剤は未開発（ARDSの病態関与が増加しており、今後の研究が必要）。
カスパーゼ-1阻害
カスパーゼ-1阻害は臨床応用に至らず（活性が一時的で阻害の機会が限定的）。
ASC speck形成を抑制する治療が開発中
ASC標的抗体（IC100・VHHASCナノボディ）。
低分子阻害剤（MM01）。
GSDMD（ガスデルミンD）阻害
GSDMDは全インフラマソームの共通最終経路であり、有望な標的。
阻害剤
ジスルフィラム・ネクロスルホンアミド・ジメチルフマル酸→N-GSDMDの細胞膜挿入阻害。
敗血症モデルで炎症抑制・生存率向上を確認。
ヒトでの適用が限定的な理由
GSDMD阻害が抗菌作用を阻害する可能性。
GSDMDノックアウトが腎・肺炎症を悪化させる可能性。
COVID-19試験（RECOVERY試験）では有効性示されず（好中球はピロトーシスを起こさず、GSDMDがIL-1β・IL-18分泌に不要な可能性）。
β-ヒドロキシ酪酸（BHB）
ケトン体の一種で、NLRP3インフラマソームの内因性阻害剤。
ヒト好中球・マクロファージでNLRP3活性抑制・NETosis調節を示唆。
重症患者でのケトジェニック栄養が安全で実施可能（炎症制御の新たな治療戦略として研究継続）。
3. サイトカイン阻害
IL-1β阻害
IL-1βはARDSの主要な病態因子。
阻害方法
IL-1受容体拮抗薬（アナキンラ）。
モノクローナル抗体（カナキヌマブ）。
組換えタンパク質（リロナセプト）。
ARDSにおける臨床試験結果
アナキンラは高炎症型ARDS患者（全体の30%）に有効な可能性。
COVID-19関連ARDSでは初期投与で一部患者の死亡率低下を示唆。
RCTでは副作用（感染リスク増加・肝酵素上昇・好中球減少）が問題視。
IL-1β単独阻害はIL-18・ピロトーシス・NETosisの影響を考慮すると限定的か。
IL-18阻害
IL-18はARDSの重症度・死亡率と関連。
阻害方法
GSK1070806（腎移植後の臓器保護目的で試験→無効）。
COVID-19試験（MAS825：IL-1β/IL-18二重阻害）→炎症マーカー低下も臨床効果なし。
IL-18結合タンパク（内因性阻害剤）の研究は初期段階。
4. ARDSにおけるインフラマソーム研究の今後
インフラマソーム活性化とIL-1β分泌はARDSの主要な病態因子。
これまでのヒト研究の成果が限定的な理由
好中球のIL-1β分泌経路が完全には解明されていない。
NLRP3以外のインフラマソームの役割が未解明（NLRC4・AIM2の関与に関する研究が不足）。
動物モデルの知見がヒトに適用可能か不明（種間・細胞種間の免疫応答の違い）。
今後の研究の方向性
ヒト好中球を含む幅広い細胞を対象にした研究が必要。
NLRP3以外のインフラマソーム経路の特定が課題。
ARDSにおけるIL-1β以外の炎症性メディエーターの影響を評価。
インフラマソーム（Inflammasome）とは？
インフラマソームは、自然免疫（先天免疫）において重要な役割を果たす多タンパク質複合体であり、特定の病原体や細胞ストレスに応答して炎症反応を引き起こす仕組みです。
1. インフラマソームの構造と構成要素
インフラマソームは、以下の主要なタンパク質で構成されています。
センサー分子（パターン認識受容体; PRRs）
NLRP3（Nod-like receptor pyrin domain-containing 3）などのNOD様受容体（NLRs）
AIM2（Absent in melanoma 2）などのDNAセンサー
これらは**ウイルス、細菌、環境ストレス（ATPの放出、結晶沈着、酸化ストレスなど）**を感知する。
アダプタータンパク質（ASC：Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）
センサー分子とカスパーゼ（Caspase）を結びつける役割。
カスパーゼ-1（Caspase-1）
プロIL-1βやプロIL-18を成熟型（活性型）に変換し、炎症反応を引き起こす。
ガスダーミンD（GSDMD）を活性化し、ピロトーシス（細胞死）を誘導する。
2. インフラマソームの機能
インフラマソームは、免疫細胞（主にマクロファージや樹状細胞）内で活性化され、以下の作用を持つ：
炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-18）の分泌
IL-1β：発熱、炎症促進、白血球の活性化
IL-18：インターフェロン-γ（IFN-γ）の産生促進 → 自然免疫・獲得免疫の活性化
ピロトーシス（炎症性細胞死）の誘導
ガスダーミンD（GSDMD）が膜に穴を開け、細胞の内容物を放出 → 強い炎症反応を引き起こす。
3. インフラマソームと疾患
過剰なインフラマソーム活性化は、さまざまな炎症性疾患や自己免疫疾患に関与する。
① 過剰なインフラマソーム活性化による疾患
自己炎症性疾患（オートインフラマトリー症候群）
クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）（NLRP3変異）
家族性地中海熱（FMF）（ピリン関連）
慢性炎症性疾患
痛風（尿酸結晶）
アテローム性動脈硬化症（LDL酸化）
アルツハイマー病（アミロイドβ沈着）
糖尿病（インスリン抵抗性の悪化）
感染症
SARS-CoV-2（COVID-19）：NLRP3インフラマソームの過剰活性化がサイトカインストームを誘発
結核菌や細菌感染：病原体に対する自然免疫応答
② インフラマソームの抑制が治療ターゲットとなる疾患
NLRP3阻害薬
カナキヌマブ（IL-1β阻害）：自己炎症性疾患に使用
コルヒチン（痛風治療）
インフラマソーム阻害薬の開発（糖尿病、アルツハイマー病治療の可能性）
4. まとめ
インフラマソームは、自然免疫の重要なセンサーとして機能し、病原体やストレスに応答して炎症性サイトカインを活性化する。
NLRP3インフラマソームが最も代表的で、さまざまな炎症性疾患の原因となる。
過剰な活性化は慢性炎症や自己炎症性疾患の原因となり、治療ターゲットとして注目されている。