JAMA：DOAC服用患者の周術管理レビュー　（ACC）

2024年8月16日 10:12

Perioperative Management of DOACs: Key Points - American College of Cardiology (acc.org)

以下は、直接経口抗凝固薬（DOAC）を服用している患者の周術期管理に関するレビューからの重要なポイントです。

- アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、リバーロキサバンを含むDOACは、心房細動や静脈血栓塞栓症などの一般的な血栓塞栓症に対して最も使用されている経口抗凝固薬です。
- 経口Xa因子阻害薬（アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン）の消失半減期は、クレアチニンクリアランス（CrCl）が30 mL/分以上の患者では8-12時間です。ダビガトラン（経口直接トロンビン阻害薬）は、CrClが50 mL/分以上の患者で10-14時間、CrClが30-49.9 mL/分の患者では18-24時間の半減期を持ちます。すべてのDOACは、服用後2-3時間で抗凝固作用のピークに達する迅速な作用開始を持っています。
- 抗凝固薬の安全な周術期管理には、医療チームのメンバー間のコミュニケーションが重要です。これには、電子カルテに組み込まれた標準化されたプロトコルの使用や、抗凝固管理サポートサービス（対面またはバーチャルケアモデル）の支援が含まれることがあります。
- 周術期DOAC管理の治療計画を選択する際には、手術に関連する出血リスクと、患者のリスク要因（例：過去の出血歴、活動性のがん）に基づいて出血リスクを分類する必要があります。
- カテーテルアブレーションや心臓デバイスの埋め込みなど、出血リスクが低い一部の手術では、DOAC療法の中断よりも継続が推奨されます。これは、重大な出血や全身性血栓塞栓症の発生率が低いためです。
- 出血リスクが最小限の処置（例：歯の抜歯、皮膚病変の除去）を受ける患者には、処置当日または前夜にDOACの単回服用を省略することが推奨されます。
- 低〜中等度の出血リスクの手術（例：胆嚢摘出術、鼠径ヘルニア修復術）を受ける患者には、手術前1日（約30-36時間［約3半減期］）にDOACの服用を中止して、手術時の抗凝固作用を最小限に抑えることが推奨されます。
- 高リスクの手術（例：主要な関節置換手術、がん手術）を受ける患者には、手術前2日（約60-68時間［約5半減期］）にXa因子阻害薬（アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン）の服用を中止することが推奨されます。ダビガトランを使用している患者は、腎機能に応じて手術前2-4日に服用を中止する必要があります。このアプローチは、3,007人のDOAC治療患者が手術を受けた前向きPAUSE試験で検証され、すべてのコホートで重大な出血の発生率が低いことが示されました。
- 脊髄麻酔や脊椎手術を受ける患者には、アメリカ区域麻酔および疼痛医学会は、経口Xa因子阻害薬（アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン）の場合は術前3日間、ダビガトランの場合は術前4日間の中止を推奨しています。
- 手術後、DOACの再開は手術に関連する出血リスクおよび患者の基礎的なリスク要因に基づいて行われます。通常、DOACは術後1-3日後に再開されますが、術後24時間以内には再開しません。
- 周術期の出血リスクに対応する確立されたDOACレベルは存在しないため、主要な学会のガイドライン（例：アメリカ胸部医師会）は、術前にDOACレベルを評価することを推奨していません。
- DOACを使用している患者に対して、ヘパリンや低分子量ヘパリンのブリッジングは、抗凝固がない期間が非常に短いため、必要ありません。高リスクの出血手術（例：主要な関節置換手術）を受ける患者には、DOAC薬の再開まで予防的なヘパリンを術後に考慮することができます。
- DOAC療法を使用している患者が緊急手術を受ける場合、重大な出血（17-23%）および動脈血栓塞栓症（7-16%）のリスクが増加する可能性があります。プロトロンビン複合体濃縮物は、すべてのDOACの効果を逆転させるために使用できます。イダルシズマブはダビガトランの効果を逆転させるために使用でき、アンドexanet アルファは経口Xa因子阻害薬（アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン）の効果を逆転させるために使用できます。DOAC関連の頭蓋内出血の治療にアンドexanet アルファを使用した一部の研究では、通常のケアと比較して虚血性脳卒中や血栓性イベントの発生率が高かったことが示されており、この薬剤の使用には注意が必要であり、抗凝固の再開（予防的または治療的な強度）は可能な限り早く開始されるべきです。

Douketis, James D., とAlex C. Spyropoulos. 「Perioperative Management of Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Review」. JAMA, 2024年8月12日. https://doi.org/10.1001/jama.2024.12708.

重要性: アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、およびダビガトランを含む直接経口抗凝固薬（DOAC）は、心房細動や静脈血栓塞栓症の患者の治療に一般的に使用される薬剤です。DOACを使用している患者が手術や非外科的処置を受ける際の管理方法は、出血や血栓塞栓症のリスクを減らすために重要です。

観察: 計画的な手術や非外科的処置において、DOAC管理の標準化されたアプローチは、処置に関連する出血リスクを最小限（例：軽微な歯科や皮膚の処置）、低から中等度（例：胆嚢摘出術、鼠径ヘルニア修復術）、または高リスク（例：主要ながん手術や関節置換手術）に分類することに基づきます。出血リスクが最小限の処置を受ける患者では、DOACを継続するか、過剰な出血の懸念がある場合には処置当日にDOACを中止することができます。低から中等度の出血リスクのある処置を受ける患者は、通常、手術の1日前にDOACを中止し、手術の1日後に再開します。
高い出血リスクのある処置を受ける患者は、手術の2日前にDOACを中止し、手術の2日後に再開する必要があります。この術前DOAC管理戦略を用いることで、血栓塞栓症の発生率（0.2%-0.4%）や重大な出血（1%-2%）は低く、手術や非外科的処置の遅延やキャンセルは稀です。
緊急（受診後6時間以内）または切迫した手術（受診後6-24時間）を必要とするDOAC服用患者では、出血率が最大23%、血栓塞栓症が最大11%に達することがあります。
術前のDOACレベルを測定するための検査は、緊急または切迫した処置前にDOAC逆転薬（例：プロトロンビン複合体濃縮物、イダルシズマブ、またはアンデキサネット-α）を投与すべきかどうかを判断するために有用です。

結論と関連性: DOACを服用している患者が計画的な手術や非外科的処置を必要とする場合、DOACレベルの測定やヘパリンブリッジングを必要としない標準化された管理プロトコルを適用することができます。DOACを服用している患者が緊急、切迫、または準緊急の手術を必要とする場合、DOACレベルが高いか不明な場合には、抗凝固薬逆転薬が適切である可能性があります。

Perioperative Anticoagulation Use for Surgery Evaluation (PAUSE) study

Shaw, Joseph R., Na Li, Thomas Vanassche, Michiel Coppens, Alex C. Spyropoulos, Summer Syed, Mansoor Radwi, Joanne Duncan, Sam SchulmanとJames D. Douketis. 「Predictors of Preprocedural Direct Oral Anticoagulant Levels in Patients Having an Elective Surgery or Procedure」. Blood Advances 4, no. 15 (2020年8月11日): 3520–27. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002335.

術前抗凝固薬使用評価（PAUSE）研究では、心房細動患者における直接経口抗凝固薬（DOAC）の術前中断戦略を前向きに評価しました。ロジスティック回帰分析を行い、残存DOACレベルが30 ng/mL以上または50 ng/mL以上に関連する臨床パラメータを特定しました。低出血リスクの処置を受ける患者は、30 ng/mL以上および50 ng/mL以上の残存レベルを持つ可能性が高いことが分かりました。低リスクの処置では、75歳以上の年齢、女性、クレアチニンクリアランス（CrCl）50 mL/分未満、および36時間未満の中断が30 ng/mL以上のレベルと関連しており、75歳以上の年齢、女性、CrCl 50 mL/分未満、および標準的なDOAC投与が50 ng/mL以上のレベルと関連していました。高リスクの処置では、体重70 kg未満、CrCl 50 mL/分未満、および標準的なDOAC投与が30 ng/mL以上の残存レベルと関連しており、女性は50 ng/mL以上のレベルと関連していました。低リスクの処置では、アピキサバンはダビガトランと比較して30 ng/mL以上のレベルの可能性が高く（P = .0019）、リバーロキサバンと比較して50 ng/mL以上のレベルの可能性が高いことが示されました（P = .0003）。高リスクの処置では、アピキサバンはダビガトランと比較して30 ng/mL以上の残存レベルの可能性がわずかに高く（P = .05）、リバーロキサバンはアピキサバンと比較して30 ng/mL以上のレベルの可能性が高いことが示されました。これらの臨床パラメータに基づいて術前計画を調整することで、残存DOACレベルのリスクを低減できるかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要です。PAUSE試験は、www.clinicaltrials.gov にて #NCT2228798 として登録されました。

1. Xa因子阻害薬

アピキサバン（Eliquis）: Xa因子を直接阻害し、プロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制します。
リバーロキサバン（Xarelto）: 同様に、Xa因子を直接阻害して凝固カスケードを抑制します。
エドキサバン（Savaysa/Lixiana）: 他のXa因子阻害薬と同様に、直接的にXa因子を阻害します。

2. トロンビン（IIa因子）阻害薬

ダビガトラン（Pradaxa）: トロンビンを直接阻害し、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換を抑制することで、血液凝固を防ぎます。

以下、臨床的利用上の可否未確認なので注意必要

凝固試験（Coagulation Tests）

アピキサバンとリバーロキサバン:
- 抗Xa活性測定: アピキサバンやリバーロキサバンの血中濃度を測定する標準的な方法です。抗Xa活性測定では、専用の校正済み試薬が必要です。
ダビガトラン:
- トロンビン時間（TT）: トロンビン時間は、ダビガトランの血中濃度が高い場合に延長されるため、ダビガトランの存在を示すために用いられます。ただし、濃度の定量的な測定には不向きです。
- エカルン凝固試験（ECT）: ダビガトランに特異的であり、定量的な測定が可能です。
- 希釈トロンビン時間（dTT）: ダビガトランの血中濃度を正確に測定するために用いられる試験です。

一応、Xa活性測定意義に関しては・・・
Sukumar, Smrithi, Melissa Cabero, Sharon Tiu, Margaret C. Fang, Scott C. KoganとJanice B. Schwartz. 「Anti–Factor Xa Activity Assays of Direct‐acting Oral Anticoagulants during Clinical Care: An Observational Study」. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 5, no. 4 (2021年5月): e12528. https://doi.org/10.1002/rth2.12528.

直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤
医療用医薬品 : オンデキサ (オンデキサ静注用200mg) (kegg.jp)

トロンビン阻害薬ダビガトランに対してイダルシズマブ
医療用医薬品 : プリズバインド (プリズバインド静注液2.5g) (kegg.jp)