klothoタンパク質アカゲザル型：高齢の非ヒト霊長類において記憶が増強
ここが詳しい
抗老化ホルモン「クロトー」を注射することで年老いたサルの脳が活性化したことが報告される - GIGAZINE
バーディン氏によると、臨床試験が行われる場合、最初の対象者はおそらく認知機能の低下を示している高齢者になるとのこと。高齢者に対する臨床試験で安全や効果が確認されれば、その後若い成人に対して臨床試験が行われるとの見方を示しています。最終的にクロトーは、錠剤として摂取できないことから、インスリンの注射に用いられるペン型注射器のような形での処方が行われるとバーディン氏は推測しています。
アカゲザルのKLタンパク質（ヒトKLと96％相同）の低用量にて記憶増強が確認された。ただ、血液脳関門を通過しないのに何故効果が？ という疑問をもつが、ごく少量で効果あるようだ・・・
Castner, Stacy A, Shweta Gupta, Dan Wang, Arturo J Moreno, Cana Park, Chen Chen, Yan Poon, et al. “Longevity Factor Klotho Enhances Cognition in Aged Nonhuman Primates.” Nature Aging, July 3, 2023, 10.1038/s43587-023-00441–x. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x .
加齢に伴う認知機能障害は、生物医学上の大きな課題である。長寿因子であるklothoによる治療が、非ヒト霊長類のようなヒトに関連したモデルにおいて認知機能を増強しうるかどうかは未知であり、治療薬への道筋における大きな知識ギャップを示している。klothoタンパク質のアカゲザル型をマウスで検証し、klothoタンパク質がシナプス可塑性と認知機能を高めることを示した。そして、高用量ではなく低用量のklothoを単回投与すると、高齢の非ヒト霊長類において記憶が増強されることを見いだした。低用量klothoの全身投与は、老化したヒトにおいて治療効果を示すかもしれない。
認知機能は、加齢やアルツハイマー病などの加齢性疾患によって損なわれる脳機能の中心的な症状であり、非常に重要なものである。世界人口の急速な高齢化に伴い、認知機能障害は、効果的な薬理学的介入を必要とする生物医学上の大きな課題となっている。
Klotho（KL）は、加齢によって減少する長寿因子である1,2。KLを増加させると、トランスジェニックによる過剰発現3,4や急性末梢投与5,6により、マウスの認知機能が向上する。KL（分泌型α-Klotho）は、膜貫通型から切断されてホルモンとして循環し、インスリン7や線維芽細胞増殖因子（FGF）シグナル8、Wnt9、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の機能に影響を与える3,4,5。マウスにKLを全身投与すると、シナプス可塑性、認知能力、加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病関連の毒性に対する神経の回復力が高まる3,10,11,12,13,14。
注目すべきことに、KLの全身投与は、オートラジオグラフィー15やHisタグタンパク質の研究5で測定されたように、血液脳関門を通過しない。
遺伝的なKLOTHOの変異やその他の理由によってKLが高値を示す個体では、認知機能が向上し、神経病理学的指標が減弱し、加齢やアルツハイマー病における認知症リスクが低下することを示す研究によって、脳の健康におけるKLのヒトでの関連性が支持されている3,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25。
歴史的に、マウスは重要な医薬品につながる知見を提供しており26,27、発見プロセスにおける重要性を示している。しかし、ヒトに対する新たな認知治療への道筋として、老化した非ヒト霊長類（NHP）のような、脳の遺伝的、解剖学的、機能的に複雑性を増した動物モデルの追加研究が重要であることが証明されるかもしれない。KL治療が老化したNHPの認知機能を高めるかどうかは不明であり、大きな知識ギャップとなっている。
我々は、KLの低用量皮下投与が、マウス5,6と同様に、老化したNHPの一種であるアカゲザルの認知機能を高めることができるかどうかを検証しようとした。アカゲザルはヒトと系統的に93％28（対70％）の類似性を持ち、ヒトと同等以上の遺伝的多様性を持ち、複雑な高次認知機能を示すため、マウスモデルのある種の限界を回避することができる。ヒトと同様、アカゲザルは加齢によって認知機能が低下し、海馬29や前頭前皮質（PFC）30を含む脳領域が障害される。加齢31によって早期に標的となるPFCは、ワーキングメモリーなどの実行機能を司り、アカゲザルでは、加齢によって神経細胞の発火32、制御されたプロテインキナーゼC（PKC）活性33,34、神経伝達物質のバランス35,36、構造的な低下30,37に障害が見られる。
われわれの第一の目標は、アカゲザルのKL投与量が、ヒトの寿命の間に存在する範囲まで血清レベルを上昇させ、マウスにおける治療上有効な上昇量に匹敵するかどうかを検証することであった。我々の第二の目標は、アカゲザルのKL投与量を増やし、KLを介した認知への効果が用量依存的であるかどうかを調べることであった。
我々はまず、アカゲザルのKLタンパク質（ヒトKLと96％相同）を作製し、マウスを用いてその活性を機能的に検証した。これはα-klothoタンパク質の分泌型、ホルモン型（膜貫通型ではない）であった。我々は、以前マウスにおいてシナプス機能と認知機能を増加させることが示されたKLの用量（10μg kg-1）を試験した5。予想通り、マウスの末梢投与4時間後（図1a）、アカゲザルのKLはシナプス可塑性の一形態である長期増強（LTP）を促進した（図1b,c）。LTPと並行して、アカゲザルKLをマウスに末梢投与してから4時間後には、全運動を変化させることなく、小Y字迷路におけるワーキングメモリーを増強した（図1d,e）（Extended Data Fig.1）。これらのデータを総合すると、アカゲザルのKLタンパク質はマウスの脳内で生物学的に活性であり、その用量はマウスのKL5を用いて以前に有効であることが判明している。
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Bingに質問
Klotho is a protein that is encoded by the KL gene in humans. It is an enzyme that has β-glucuronidase activity and is mainly expressed in the kidney, but also in the choroid plexus and parathyroid gland1. Klotho has been shown to be involved in aging and bone metabolism2. It is also known to activate FGF23, which regulates phosphate homeostasis3.
Can Klotho cross blood brain barrier?’
According to a study1, Klotho itself cannot cross the barrier from blood to brain. However, several drugs enhance circulating Klotho levels, and some cross the blood-brain barrier to potentially act in the brain2.
α-Klothoタンパク質（以後Klothoと略す）には抗老化作用があることが、Klotho遺伝子低形成のホモ接合体マウス（kl/kl）で初めて観察された。これらのマウスは寿命が短く、発育不全、腎疾患、高リン血症、高カルシウム血症、血管石灰化、心肥大、高血圧、肺疾患、認知障害、多臓器萎縮、線維化を起こす。Klothoの過剰発現は逆に寿命を延ばす。ヒトでは、Klothoレベルは加齢、慢性腎臓病、糖尿病、アルツハイマー病などによって低下する。Klothoレベルの低下は、あらゆる原因による死亡率の上昇と相関する。Klothoは、線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の偏性コアセプターとして、あるいは可溶性多方向性内分泌ホルモン（s-Klotho）として作用する。主に腎臓で産生されるが、脳、膵臓、その他の組織でも産生される。腎尿細管細胞膜では、FGF受容体と結合してFGF23と結合する。骨で産生され、FGF23は腎のリン酸排泄（リン酸効果）とビタミンD代謝を調節する。KlothoまたはFGF23が欠乏すると、高リン血症および高ビタミンD血症となる。加齢に伴い、ヒトの腎機能はしばしば悪化し、Klothoレベルが低下する。これが加齢に関連した病理を促進するようである。驚くべきことに、Klothoは、様々な形で老化に関係している4つの経路を阻害する： トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）、インスリン様成長因子1（IGF-1）、Wnt、NF-κBである。これらは、細胞の老化、アポトーシス、炎症、免疫機能障害、線維症、新生物を誘発する。さらに、Klothoは、Nrf2とFoxOを通して、細胞を保護する抗酸化酵素を増加させる。s-Klothoタンパク質の注射は有効であったが、さらなる研究が必要である。いくつかの薬剤は循環Klothoレベルを高め、一部は血液脳関門を通過して脳内で作用する可能性がある。臨床試験では、レニン-アンジオテンシン系阻害剤（ロサルタン、バルサルタン）、スタチン系薬剤（フルバスタチン）、mTOR阻害剤（ラパマイシン、エベロリムス）、ビタミンD、ペントキシフィリンなどでKlothoの増加が認められた。前臨床研究では、抗糖尿病薬（メトホルミン、GLP-1系、GABA、PPAR-γアゴニスト）もクロトを増強した。アスタキサンチン、クルクミン、高麗人参、リグスティリド、レスベラトロールなど、いくつかの伝統的な医薬品や栄養補助食品は、げっ歯類のKlothoを増加させた。特筆すべきは、運動やスポーツ活動がKlothoを増加させたことである。
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