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HOT-COVID：Pao2を90mmHg設定は予後を悪くする vs 60mmHg

Makisey

マスメディアに出演するいわゆる専門家などが$${P_aO_2}$$高値維持を意図的か非意図的か言いすぎたせいで、酸素飽和度測定装置を自己購入あるいは入手した一般の方々が高すぎる$${S_pO_2}$$設定でないと満足しないという状況を外来で経験する

本来、高すぎる$${P_aO_2}$$設定は予後のうえで懸念されるべき状況なのだ


この論文はもう一つ重要なメッセージがあり、heterogeneity of treatment effect (HTE)　、Effect Score Model
Editorial：JAMA. Published online March 19, 2024. doi:10.1001/jama.2024.3376

効果スコア分析は4つのステップで進行します（図）。まず、開発データセットを使用して効果スコアモデル、すなわち患者の特性に基づいた治療効果の統計モデルを作成します。次に、結果として得られたモデルを使用して、評価データセット内の各患者の効果スコア値を取得します。第三に、評価データセット内の患者を効果スコアによって並べ替え、通常3から5の層にグループ化します。第四に、評価データセットの各層で、治療効果とそれに対応する信頼区間を得て、例えば相互作用のテストを使用して、層間の異質性を評価します。


論文本体

Nielsen, Frederik M, Thomas L Klitgaard, Martin Siegemund, Jon H Laake, Katrin M Thormar, Jade M Cole, Søren R Aagaard, ほか. 「Lower vs Higher Oxygenation Target and Days Alive Without Life Support in COVID-19: The HOT-COVID Randomized Clinical Trial」. JAMA, 2024年3月19日, 10.1001/jama.2024.2934 . .

キーポイント

  • 疑問点  COVID-19と重度の低酸素血症を持つ集中治療室の患者において、Pao2を60mmHgとする目標と90mmHgとする目標が、生命維持装置なしで生存する日数に影響を与えるか？

  • 結果  726名の患者を対象としたこの無作為化試験では、Pao2を60mmHgとする目標を設定した場合、90日間で生命維持装置なしで生存した日数が80.0日であったのに対し、Pao2を90mmHgとする目標を設定した場合は72.0日であった。この差は統計的に有意であった。

  • 意義  COVID-19と重度の低酸素血症を持つ集中治療室の患者において、Pao2の目標を60mmHgとする方が90mmHgとするよりも、生命維持装置なしで生存する日数が多かった。


抄録
【重要性】 COVID-19および重度の低酸素血症を持つ患者では補助酸素が広く使用されていますが、より低い投与量が有益かもしれません。

【目的】 COVID-19および重度の低酸素血症を持つ患者において、集中治療室(ICU)でPao2を60mmHgに対して90mmHgにすることの効果を評価する。

【デザイン、設定、および参加者】 2020年8月から2023年3月までの間に、ヨーロッパの11のICUで少なくとも10L/分の酸素を受けているか機械換気を受けているCOVID-19患者726名を含む多施設無作為化臨床試験。試験は成果評価前に遅い登録のために早期に中止された。90日間の追跡調査の終了は2023年6月1日であった。

【介入】 患者はICUで最大90日間、Pao2を60mmHg（低酸素化グループ; n=365）または90mmHg（高酸素化グループ; n=361）にするために1:1で無作為化された。

【主要アウトカムと測定項目】 主要アウトカムは90日間で生命維持装置（機械換気、循環支援、または腎代替療法）なしで生存した日数であった。副次的アウトカムには、90日間での死亡率、重篤な有害事象を有する患者の割合、および病院外で生存した日数が含まれる。

【結果】 無作為化された726名の患者のうち、主要アウトカムデータが697名（低酸素化グループ351名、高酸素化グループ346名）で利用可能であった。中央値年齢は66歳であり、495名の患者（68％）が男性であった。
90日間で、生命維持装置なしで生存した日数の中央値は、低酸素化グループで80.0日（IQR、9.0-89.0日）、高酸素化グループで72.0日（IQR、2.0-88.0日）であった（P= .009 ヴァン・エルテレン検定による; 補足ブートストラップ調整平均差、5.8日 [95% CI、0.2-11.5日]; P= .04）。
90日での死亡率は、低酸素化グループで30.2％、高酸素化グループで34.7％であった（リスク比、0.86 [98.6% CI、0.66-1.13]; P= .18）。
重篤な有害事象を有する患者の割合または病院外で生存した日数に統計的に有意な差はなかった。

【結論と関連性】 COVID-19および重度の低酸素血症を持つ成人ICU患者において、Pao2を60mmHgにすることは、90mmHgにすることに比べて、90日間で生命維持装置なしで生存する日数が多かった。

試験登録 ClinicalTrials.gov識別子: NCT04425031

- 以前に実施された2つの試験では、低いまたは高い酸素飽和度の目標が、機械換気が必要な重症患者の死亡率に似た結果をもたらしたことがわかった。
- Buellらは、最初の試験のデータから6つの異なる機械学習方法を適用して効果スコアモデルを開発し、最も性能の良いものを選択した。
- 彼らはこの効果スコアモデルを2回目の試験の患者に適用し、高い対低い酸素飽和度目標戦略からの結果を比較するために3つの効果スコア層を定義した。
- 各層の患者の特性をまとめ、層間のHTEの存在をテストし、効果スコアによって治療を割り当てることで達成されたであろう平均的な結果を推定した。
- 高い酸素飽和度目標と関連する治療効果は、高、中、低の効果スコア患者層でそれぞれ13%（95% CI, 3.5% to 22.6%）、0.2%（95% CI, −9.6% to 10.0%）、−6.1%（95% CI, −16.5% to 4.3%）のリスク差であった。
- これらの結果は、高効果スコア層がより高い目標酸素飽和度から最も利益を得る可能性があり、低効果スコア層がより低い目標酸素飽和度から最も利益を得る可能性があることを示唆している。
- 著者らはまた、3つの層すべてにわたる異質性のない帰無仮説を検証し、P値が.02であることを得て、真の異質性の存在を示唆した。
- 各層の患者特性を調査することにより、高効果スコア層には敗血症と異常に高い生命徴候を持つ患者の割合が高く、低効果スコア層には急性脳障害を持つ患者の割合が高いことがわかったが、診断のみでは治療効果を不十分に予測するため、完全な効果スコアに代わる治療選択として使用すべきではない。




患者レベルの1日ごとの平均値から算出された12時間の最低および最高のPao2の日毎の中央値が計算され、動脈酸素飽和度（Sao2）および吸入酸素濃度（Fio2）の同時値が用いられました。ヒゲはIQRを表します。A、全90日間の介入期間において、高酸素化群の中央値のPao2は91mmHg（IQR、84-96mmHg）であり、低酸素化群の中央値のPao2は71mmHg（IQR、68-75mmHg）でした。B、全90日間の介入期間において、高酸素化群の中央値のSao2は95.5%（IQR、94.3%-96.2%）であり、低酸素化群の中央値のSao2は92.9%（IQR、91.9%-93.9%）でした。C、全90日間の介入期間において、高酸素化群の中央値のFio2は0.68（IQR、0.57-0.81）であり、低酸素化群の中央値のFio2は0.54（IQR、0.45-0.69）でした。全90日間の介入期間の同様のプレゼンテーションがeFigures 2-4に示され、酸素化データに貢献する患者数に関するデータは補足2のeTable 2に提示されています。

序文：

  • COVID-19肺炎は低酸素血症性呼吸不全を引き起こす可能性があり、高レベルの補助酸素と集中治療が必要になることがある。

  • COVID-19パンデミック開始以来、生存敗血症キャンペーンは末梢酸素飽和度(Spo2)を90%から96%の間に保つことを推奨している。

  • 近年、ICUにおける重篤な患者の目標酸素化が広く調査されているが、高い酸素化戦略と低い酸素化戦略の効果については不確実性が残る。

  • COVID-19肺炎の患者は特有の肺病理生理を有しているため、以前の結果がCOVID-19患者に適用可能であるとは限らない。

  • 集中治療室での低酸素血症を補正するために、近年、非侵襲的換気や高流量鼻腔酸素がより一般的なツールとなっているが、COVID-19パンデミック中に広く使用されたものの、その証拠は不確実である。

  • HOT-ICU試験の110人のCOVID-19と急性低酸素血症呼吸不全患者の事後サブグループ分析では、Pao2を60mmHgに目標とした場合の生命維持装置なしでの生存日数の割合が、Pao2を90mmHgに目標とした場合と比較して有意に高かったが、90日間の死亡率の主要アウトカムに違いはなかった。

  • COVID-19患者における安全な酸素化戦略の確立は、補助酸素を最適な効果と最小限の害で投与し、利用可能な酸素供給、ICUのベッド、および人工呼吸器の効率的な使用を可能にすることを目的としている。

  • そのため、HOT-COVID試験は、COVID-19および重度の低酸素血症を持つICU患者において、Pao2を60mmHgに対して90mmHgに目標とすることが、90日間の生命維持装置なしで生存する日数を増加させるかどうかを検証するために計画された。


Discussion要約

  • 成人のICU患者（COVID-19および重度の低酸素血症）を対象とした多施設無作為化臨床試験では、Pao2を60mmHgに目標とした低酸素化グループが、Pao2を90mmHgに目標とした高酸素化グループに比べて、90日間で生命維持装置なしで生存する日数が多かった。

  • 生命維持装置なしで病院外で生存する日数と90日での死亡率の両方で、低酸素化目標グループが有利であった。

  • 2グループ間でICUにおける重篤な有害事象を持つ患者の数に差はなかった。

  • パンデミックの最初の波の間にHOT-ICU試験のCOVID-19患者のサブグループ分析で同様に観察された、低酸素化目標で生命維持装置なしで生存する日数が多いという結果は、現在の試験でも支持されている。

  • 現在の試験では、ベースライン時に侵襲的機械換気を受けていた患者は25%未満であり、HOT-ICU試験の全体の研究集団の約60%に比べて少なかった。

  • ICU滞在中に侵襲的機械換気の使用は2倍以上に増加したが、HOT-ICU試験と比較しても低かった。

  • COVID-19パンデミックの最初の波では、高流量鼻腔酸素によるエアロゾル化の懸念が機械換気患者を増加させた可能性があるが、後の波では開放システムの使用へのシフトが観察された。

  • 総合的に、90日間の全体的な死亡率は、HOT-ICU試験の最初の波のCOVID-19サブグループ分析に含まれる患者と比較して、現在の試験に登録された患者で10パーセンテージポイント以上低かった。

  • この試験は、多施設で行われ、すべての参加ICUがHOT-ICU試験への参加により2つの酸素化目標を扱う経験を持っていたことが強みである。Pao2、Sao2、およびFio2レベルの明確なグループ間の分離が達成され、データは大部分完全だった。


Perplexityに聞いてみた

血中の酸素が過剰な状態である高酸素血症は、いくつかの理由により予後の悪化や合併症を引き起こす可能性があります：

酸素毒性：

高レベルの酸素に長時間さらされると、細胞や組織への酸化ストレスや損傷を引き起こし、肺、目、中枢神経系など様々な臓器に影響を与える可能性があります。

肺の合併症：

高酸素血症は、高酸素レベルによる肺胞の崩壊である吸収性無気肺を引き起こし、ガス交換が損なわれる可能性があります。

循環器系への影響：

過剰な酸素は血管を収縮させ、心拍出量を減少させる可能性があり、心臓への損傷や不整脈のリスクを増加させる可能性があります。

神経学的障害：

高酸素レベルは脳内の血管収縮を引き起こし、脳血流を減少させ、発作や認知障害などの神経学的合併症を引き起こす可能性があります。

炎症反応：

高酸素血症は体内で炎症反応を引き起こし、組織損傷を促進し、既存の状態を悪化させる可能性があります。

これらの要因が合わさり、高酸素血症が患者のアウトカムに与える負の影響を示し、医療現場での酸素レベルの慎重な監視と管理の重要性を浮き彫りにしています。

The reference papers mentioned in the search results provided are from the following sources:

  1. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (American Thoracic Society) - This reference is associated with the article discussing hyperoxemia and its impact on patient outcomes[2].

  2. Journal of the American Heart Association - This source is linked to a study on the effect of hyperoxia on myocardial oxygenation and function[3].

  3. World Journal of Emergency Surgery (BioMed Central) - This reference pertains to a study on hyperoxemia during resuscitation of trauma patients and its implications on mortality and outcomes[4].

  4. American Thoracic Society Journals - This source is related to the risks of hyperoxemia in ICU patients and the administration of oxygen in critical care settings[5].

Citations:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7049919 /
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5977014 /
[3] https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.014739
[4] https://wjes.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13017-021-00363-2
[5] https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201909-1751ED

The potential harm of oxygen therapy in medical emergencies - PMC (nih.gov)

補助酸素の意図しない血行動態効果の主な候補メカニズムは、冠状動脈および全身の血管収縮です。以前に指摘されたように、高酸素血症中の血管収縮の兆候は、1960年代半ばに早くも観察されていました。活性酸素種（ROS）が血管収縮の原因であると推測されています。この仮説は、急性心筋梗塞の患者で最初にテストされました。10分間の100%酸素の吸入は、左前下行動脈の血管抵抗を23%増加させ、この増加は抗酸化物質のアスコルビン酸を共に投与することで防ぐことができました。大きな導管冠状動脈の直径は顕著に影響を受けず、血管収縮は心筋の微小循環のレベルで発生することを示唆しています。同様の実験が心臓カテーテル検査を受ける患者で実施されました。15分間の100%酸素の投与は、心筋灌流抵抗を印象的な41%増加させ、その結果として冠状動脈血流を29%減少させました。さらに、内皮依存性血管拡張剤であるアセチルコリンへの血管拡張反応は100%酸素中で損なわれましたが、内皮非依存性血管拡張剤であるアデノシンへの反応は影響を受けませんでした。これは、高酸素血症がROSによる冠状動脈内皮由来の一酸化窒素の酸化分解を加速することを示唆しています。高酸素血症の血管収縮を示唆するいくつかの動物モデルは、酸素張力が血管のトーンを維持するために責任を持つ内皮由来因子（すなわち、一酸化窒素、エンドセリン、およびプロスタグランジン）の一つ以上に影響を与える可能性があることを示唆しています。孤立した心筋細胞では、高酸素血症がアンジオテンシンIの産生を増加させ、これが次いでアンジオテンシンIIに変換され、これがエンドセリンの放出を促進し、それによって血管トーンを増加させることが示されました。

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