ドラッグ使用は使用前の脳構造と関係し、その後の脳の構造変化と連鎖的影響
NIH資金提供の研究で、15歳未満で物質使用を開始した青少年の脳構造は、使用経験のない者と異なることを確認した。
多くの脳構造の差異は物質使用前の幼少期から存在し、物質使用リスクに関与する可能性がある。
研究は9,804名の9～11歳のMRIスキャンを分析し、3年間追跡調査を実施した。
15歳未満で物質使用を開始した3,460名（主にアルコール、ニコチン、大麻）が対象で、未使用者6,344名と比較された。
使用群では、全体的な脳容積および皮質厚や表面積の異常が見られた。
一部の差異は特定の物質（アルコール、ニコチン、大麻）使用に関連していた。
ベースライン時に使用経験のない者での解析でも多くの差異が維持され、物質使用前の構造的要因の可能性を示唆。
感覚追求や衝動性に関連する脳領域においても差異が確認され、行動との関連性にはさらなる研究が必要。
環境要因（汚染）や遺伝的リスクとの相互作用が物質使用リスクに影響を与える可能性が指摘された。
さらなる研究で、これらの脳構造の変化が成長や物質使用障害にどのように影響するかを明らかにする必要がある。
研究は物質使用障害予防および治療モデルの精緻化に役立つことを目指している。
研究は米国で最大規模の脳発達研究であるABCD研究データを活用した。
Miller, Alex P., David A. A. Baranger, Sarah E. Paul, Hugh Garavan, Scott Mackey, Susan F. Tapert, Kimberly H. LeBlanc, Arpana AgrawalとRyan Bogdan. 「Neuroanatomical Variability and Substance Use Initiation in Late Childhood and Early Adolescence」. JAMA Network Open 7, no. 12 (2024年12月30日): e2452027. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.52027.
重要なポイント
質問
初期の物質使用開始に関連する神経解剖学的特徴は何か、それらは使用開始に先行して存在するのか？
発見
9804人を対象としたこのコホート研究では、脳全体、皮質、皮質下の体積が大きいこと、前頭前野皮質が薄い一方でその他の皮質が厚いことなど、脳構造の変動性が15歳未満の物質使用開始（アルコール、ニコチン、大麻、その他）と有意に関連していた。物質使用開始に関連する脳構造の特徴の大部分は、ベースライン時点で物質未使用の子どもたちにも見られた。
意味
これらの結果は、脳構造の神経発達的な変動性が早期の物質使用のリスクに寄与する可能性を示唆している。
要約
重要性
初期の物質使用に関連する神経解剖学的変動性が、使用前から存在するリスクを反映しているのか、それとも物質暴露の結果であるのかについては十分に理解されていない。
目的
初期の物質使用開始に関連する神経解剖学的特徴を調査し、その関連が事前の脆弱性を反映している可能性を検討する。
デザイン・設定・参加者
このコホート研究は、進行中の縦断的研究「Adolescent Brain Cognitive Development Study (ABCD Study)」のベースラインから3年間のフォローアップデータを使用した。2016年6月1日から2018年10月15日まで、米国の22施設で9～11歳の子どもが対象として募集された。データ解析は2024年2月から9月に実施された。
曝露
3年間のフォローアップ期間中に物質使用（15歳未満）を開始。
主要な結果と測定項目
自己申告によるアルコール、ニコチン、大麻、その他の物質使用開始、およびベースラインMRIによる脳構造の推定値（例：脳全体と局所の皮質体積、厚さ、表面積、脳回の深さ、皮質下体積）。共変量として家族、妊娠時の曝露、子どもの性別や思春期の状態、MRIスキャナモデルなどを調整。
結果
対象者：9804人（ベースライン時の平均年齢9.9歳、52.6％が男子）。物質使用開始前のベースラインMRIデータがあり、3460人（35.3％）が15歳未満で物質使用を開始。
前頭前野の皮質が薄い（例：中前頭回、β = −0.03; 95% CI, −0.02～−0.05; P = 6.99 × 10−6）が、その他の脳葉では皮質が厚い。
全脳容積や皮質下体積（例：淡蒼球、海馬）が大きい。
大麻使用は右尾状核の体積が小さいこと（β = −0.03; 95% CI, −0.01～−0.05; P = .002）と関連。
ベースライン後の物質使用開始に限定した追加分析では、これらの関連性の大部分が使用開始前から存在。
結論と意義
このコホート研究では、物質使用開始に関連する神経解剖学的変動性が事前に存在することが示された。物質曝露による神経毒性効果に加え、脳構造の変動性が早期の物質使用を開始するリスクを反映している可能性があり、後の問題発展に連鎖的影響を及ぼす可能性がある。
序文
物質使用の影響
物質使用は国際的な公衆衛生の懸念事項であり、初期使用は後の問題行動の強い予測因子となる。
初期段階でのリスク因子とメカニズムの理解が重要である。
神経画像研究の知見
物質使用（開始、使用の増加、問題的使用、物質使用障害）は灰白質の体積減少、皮質の薄化、白質の構造的劣化と関連。
これらの変化は全体的に観察されるが、海馬や背外側前頭前野（dlPFC）など特定の領域で顕著。
多くの研究は横断的であり、これらの変化が物質使用によるものと推測されている。
縦断研究と遺伝的証拠
MRIの縦断研究は、物質使用による変化と一致するものもあるが、遺伝や環境曝露によるリスクを反映している可能性も示唆。
物質未使用の子どもでの低い体積や薄いdlPFCは、将来のアルコール使用と関連。
アルコール使用障害の家族歴は、物質未使用の若者での前頭皮質の薄化と関連。
大麻など他の物質にも同様の関連性が観察されている。
仮説
物質使用に関連する神経解剖学的特徴は、物質使用開始前から存在し、リスク因子を反映している可能性がある。
特にdlPFCや島皮質など、以前からリスクマーカーとして特定されている領域で顕著な変化が予測される。
研究の目的
1つ目: ベースラインMRIデータと3年間の追跡調査を使用し、初期の物質使用開始と脳構造の関連を検討。
2つ目: ベースライン時に物質未使用の子どもを対象に、これらの関連が使用開始前から存在するかを検証。
3つ目: アルコール、ニコチン、大麻の3つの主要な物質に関する神経解剖学的相関を調査。
全体的な期待される結果
脳構造の変動性が物質使用リスクの潜在的な因子である可能性を確認。
物質使用開始に関連する神経解剖学的特徴が物質使用前から存在するという仮説を支持する証拠を提供。
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研究方法
参加者
ABCD研究: 中期児童期から青年期への行動および生物学的発達を縦断的に調査する研究。
対象者: 8.9～11歳の11,875人（2005～2009年生まれ）を22の米国研究施設から募集。
データ使用: ベースラインMRIデータ（ABCDデータリリース3.0）とその他データ（リリース5.0）。
最終解析対象: 欠損データを除外し、6556～9804名。
物質使用開始
評価方法: 年1回の対面調査および6か月ごとの電話調査で物質使用を確認。
物質使用の定義:
アルコール: 飲酒または飲酒体験（宗教儀式での使用は除外）。
ニコチン: あらゆる形態の使用。
大麻: 合成大麻や大麻入りアルコール飲料を除く。
その他: 他の違法薬物使用も含む。
分類:
物質使用開始者: 3460名（アルコール3123名、ニコチン431名、大麻212名）。
物質未使用者: 6344名（追跡期間中未使用、データ欠損なし）。
MRIデータ
撮影方法: 3T MRIスキャナを使用し、データをFreeSurfer処理と品質管理プロトコルに基づき統一。
対象データ:
全体指標（脳全体体積、皮質面積、皮質厚、皮質下灰白質体積など）。
皮質下構造（海馬、淡蒼球など9領域の左右の体積）。
Desikan-Killianyアトラスに基づく34の皮質領域（体積、厚さ、表面積、脳回の深さ）。
統計解析
手法:
独立した線形混合効果回帰モデルを使用。
IDP（画像由来の表現型）と物質使用開始グループの関連を解析。
すべての変数をzスコア化し、欠損データはリスト単位で削除。
グローバル指標（例: 平均皮質厚）は局所指標モデルの共変量として使用。
対象グループ:
物質使用開始者 vs 未使用者。
アルコール、ニコチン、大麻ごとの分析。
共変量:
年齢、性別、思春期の状態、家族関係（兄弟、双子など）、MRIスキャナモデル。
社会経済的特性は共変量に含めず、別途検討が必要。
多重検定補正:
Bonferroni補正: 厳密な結果優先（P = 0.05/1188 = 4.21 × 10^-5）。
5% FDR補正: より広範な関連を確認。
事後解析
出生前物質曝露の影響:
出生前の物質曝露を調整したFDR有意な関連の再検討。
ベースライン後の使用開始者に限定:
ベースライン前の使用開始者を除外し、1203名を対象に関連を検討。
複合解析:
出生前物質曝露とベースライン後使用開始の両条件を満たす解析。
解析期間: 2024年2月～9月。
結果
参加者の概要
対象者: 総計9804人（男児52.6%、平均年齢9.9歳、アジア系2.2%、黒人15.0%、ヒスパニック/ラテン系5.2%、白人76.1%）。
物質使用開始者: 3460人が15歳未満で物質使用を開始。
アルコール使用開始: 3123人（全体の90.2%）。
アルコール、ニコチン、大麻の使用開始には重複が多い。
初期物質使用と脳構造の関連
全体指標の関連（Bonferroni補正後有意なもの）:
脳全体体積、頭蓋内総体積、皮質体積、皮質下体積、皮質表面積がすべて大きい。
局所指標の関連:
薄い右中前頭回（rostral middle frontal gyrus）。
厚い左舌状回（lingual gyrus）。
大きい右外側後頭回（lateral occipital gyrus）。
FDR補正後有意な関連:
追加で36の局所的な画像指標（IDPs）が関連。
皮質厚の関連が39件中22件（56.4%）を占める。
傾向:
前頭葉はすべて薄い。
後頭葉、頭頂葉、側頭葉は厚い。
局所的な体積の増加、脳回深さの変化、皮質表面積の変化が確認された。
物質別解析
アルコール使用開始:
初期物質使用で観察された全体および局所指標に加え、左右の傍海馬回（parahippocampal gyrus）の皮質厚が厚く、左右の上前頭回（superior frontal gyrus）の皮質厚が薄い。
ニコチン使用開始:
右上前頭回の体積減少。
左外側眼窩前頭皮質の脳回深さ増加。
大麻使用開始:
左中心前回の皮質厚が薄い。
右下頭頂回および右尾状核の体積が減少。
ニコチン、大麻に関連する結果はBonferroni補正では有意ではなかった。
事後解析の結果
出生前曝露を調整: FDRおよびBonferroni補正の有意な関連はすべて維持。
ベースライン時の物質使用を除外:
Bonferroni補正有意な関連の66.7%（21中14）が維持。
グローバル指標（例: 脳全体体積）や局所的体積の関連の多くが残存。
ニコチンおよび大麻使用におけるFDR補正有意な結果もすべて維持。
全体の効果量:
ベースライン使用者を除外したサンプルとの効果量の相関が高い（中央値0.79、IQR 0.76-0.85）。
結論
初期物質使用開始と脳構造の関連は、使用開始前から存在する可能性が示唆される。
結果はアルコール使用で特に顕著であり、ニコチンや大麻では弱い傾向が見られる。
全体的に、前頭葉の薄化や脳全体の体積増加が特徴的である。
Discussion
初期物質使用開始と脳構造の関連
初期物質使用の影響:
物質使用開始はその後の使用増加、多物質使用、物質使用障害（SUD）、低学歴や精神病理のリスクと関連。
主要な知見:
初期物質使用者の前頭皮質は薄い一方、側頭、後頭、頭頂皮質は厚い。
特定の脳領域（例: 右中前頭回）における皮質の薄化は、使用前から存在する可能性があり、これらはリスクマーカーを反映。
脳構造の違いは単なる物質曝露の結果ではなく、遺伝的・発達的なリスク要因の可能性が高い。
理論モデルへの影響
依存症の神経生物学的モデル:
前頭前野の構造的変化が物質使用の初期段階において素因的に関与する可能性。
前頭前野の発達遅延が感情的な影響を受けやすく、認知制御が未熟な状態を生む。
発達理論:
皮質厚は1.7歳でピークを迎え、その後減少。
皮質下体積は14.4歳でピークを迎え、その後安定。
どの発達段階で脳構造の違いが生じるかは未解明。
予想外の知見
初期物質使用者は、脳全体と局所的な皮質・皮質下体積が大きい。
大きな淡蒼球体積は感覚追求や初期の物質使用と関連。
皮質表面積の増加は遺伝的リスク要因（例: アルコール使用歴や家族歴）を反映。
制約事項
小規模な効果:
ニコチン・大麻使用に関する効果は小さく、臨床的には有用ではない可能性。
より進行した物質使用やネットワーク解析では、より強い効果が確認される可能性。
サンプルの制約:
ベースライン時に物質未使用だった参加者のうち、次のスキャンまでに物質使用を開始したのは417名。
使用開始に伴う神経解剖学的変化を評価する十分なサンプルがない。
未測定の交絡因子:
家族歴や社会的・環境的変数が関連している可能性があり、遺伝的影響と環境因果関係の検討が必要。
将来的な研究課題
新生児から青年期までの脳発達と物質使用を追跡する大規模研究（例: Healthy Brain and Child Development Study）を通じて、これらの違いの起源を解明する必要がある。
遺伝的に情報を得られる研究デザインを活用して、遺伝的・環境的影響を評価する必要がある。