重症喘息抗IL-5(R)に対する反応性の予測因子

喀痰好酸球数は血中好酸球数よりも抗IL-5(R)に対する反応性の予測因子として優れている

Gerday, Sara, Sophie Graff, Catherine Moermans, Françoise Guissard, Virginie Paulus, Monique Henket, Renaud Louis, and Florence Schleich. “Super-Responders to Anti-IL-5/Anti-IL-5R Are Characterised by High Spu Tum Eosinophil Counts at Baseline.” Thorax, September 1, 2023, thorax-2022-219781. https://doi.org/10.1136/thorax-2022-219781 .

https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2023/09/01/thorax-2022-219781.full.pdf

Data were expressed as count and percentage for categorical variables and as median (interquartile range) for quantitative variables. *p < 0.05, comparison with super-responders determined with post-hoc tests. When multiple comparisons were performed, the statistically significant level was corrected according to Bonferroni principle. ACQ, asthma control questionnaire; ACT, asthma control test; AQLQ, asthma quality of life questionnaire; BMI,body mass index; FENO, fractional exhaled nitric oxide; FEV1 , forced expiratory volume in 1 s; FVC, forced vital capacity; ICS, inhaled corticosteroid; IgE, immunoglobulin E; LABA, long acting beta agonist; LTRA, leukotriene receptor antagonist; OCS, oral corticosteroid; PAQ-Y, quantification of cigarette smoking; SABA, short acting beta agonist.

最近のいくつかの研究によって、抗IL-5（R）生物学的製剤に対する臨床反応には一定のばらつきがあることが明らかになっている5-7。実際、喘息コントロールが完全に達成される患者もいれば、病勢が残存したり、治療に反応しないなど、最適とはいえない反応を示す患者もいるようである。
大規模臨床試験3 8を検討した研究では、抗IL-5治療に対する反応性の予測因子が強調されている。これらの臨床試験では、血中好酸球増多がより良い予測因子であるように思われた。しかし、これらの臨床試験の奏効の定義は主に増悪率の減少によって決定され、患者は血中好酸球数に基づいて組み入れられた。血中好酸球濃度を用いて好酸球性喘息を定義すると、血中好酸球数の増加を伴わない喀痰好酸球増多（3％以上）を示す患者の誤診につながる可能性があり、これは喘息患者の25％に相当する1。
実際、Mukherjeeら9は、メポリズマブ治療により血中好酸球数が正常化したにもかかわらず喀痰好酸球増多が持続する場合、最適な奏効が得られないことを示している。 ここでは、メポリズマブおよびベンラリズマブに対するスーパーレスポンダーの同定におけるベースラインの喀痰好酸球の役割を評価することを目的とした。我々は、メポリズマブまたはベンラリズマブが医師の判断で投与開始された重症好酸球性喘息患者106例を対象に前向き研究を行った。患者は2012年10月から2022年9月までの間、リエージュの大学喘息クリニックで追跡された。 患者はベルギーにおけるメポリズマブおよびベンラリズマブの償還基準を満たし、少なくとも2回の血中好酸球数≧300cells/μL、過去12ヵ月以内に最低2回の増悪が必要であった。患者はベースライン時と24週間の治療後に完全な評価を受けた。喀痰細胞数、増悪率、スパイロメトリー、慢性OCSの使用、Asthma Control Questionnaire-7（ACQ-7）など、臨床的、機能的、炎症的なデータが両方の来院時に収集された。増悪の定義は、喘息が悪化した症例に対して少なくとも3日間OCSを投与したこととした。
本研究はCHU Liegeの倫理委員会により承認され（Ref. 2009/161）、各患者はインフォームド・コンセントに署名した。 患者は24週間の治療後、「スーパーレスポンダー」、「パーシャルレスポンダー」、「ノンレスポンダー」に分類された。スーパーレスポンダーは以下の累積基準を満たした：過去24週間に増悪がない；ACQ-7スコアが少なくとも0.5低下、またはACQ-7スコア≦1. 5；喀痰好酸球数の減少（≧50％）または喀痰好酸球数＜3％；FEV1（気管支拡張後）≧100mLまたはFEV1（気管支拡張後）≧80％の改善；OCSによる毎日の維持が必要な患者については、治療24週後に慢性OCSの使用を中止した。
非応答者は、OCS投与量の50％減少が達成されず、24週間後にメポリズマブまたはベンラリズマブ治療で増悪率（≥50％）が減少しなかった患者であった。
最後に、部分反応者は、24週間の治療後、非反応者および超反応者の基準を満たさない患者と定義した。

比較は、カテゴリー変数に対してはFisherの正確検定、連続変数に対してはANOVA検定、パラメトリックの仮定を満たさない場合にはKruskal-Wallis検定を用いて行った（表1）。

全コホートでスーパーレスポンダーを識別する最良のカットオフポイントは、喀痰好酸球の38％であった（感度、56％、特異度、87％、ROC AUC、0.71、95％CI、0.6〜0.83、p＜0.001；図1）。特に、スーパーレスポンダーを判別する最良のカットオフポイントは、メポリズマブコホートでは喀痰好酸球の40％であった（感度、57％、特異度、86％、ROC AUC、0. 72、95％CI、0.59～0.86、p＝0.003）、ベンラリズマブコホートでは喀痰好酸球の38％（感度、55％、特異度、91％、ROC AUC、0.71、95％CI、0.52～0.91、p＝0.05）であった。

対照的に、部分反応者と非反応者は、より強い気道好中球性炎症（％）を示した（p<0.01；表1）。
ベースラインの血中好酸球数は絶対値でも割合でも全群で同等であった。

非応答者は、気管支拡張症の割合が高いこと、鼻ポリポーシスがないこと、喫煙歴がより強いこと、FEV1（前後％）の値が低いことが特徴的であった。
ベースラインのFENO値には、超応答者と非応答者の間に差はみられなかった。さらに、FENOの経時的変化は有意ではなく、3群間で同様であった（データは示さず）。

われわれの結果は、メポリズマブおよびベンラリズマブに対するスーパーレスポンダーを同定するには、喀痰好酸球数が多いことで定義される気道2型炎症が全身好酸球数よりも優れていることを強調している。メポリズマブとベンラリズマブに対する超反応を検討した他の実臨床試験6 7では、超反応の予測因子として血中好酸球は同定されなかった。

われわれの定義によれば、超反応は、増悪の要素のみを含むが、それ以上の複合的な結果である。
日々の喘息コントロールと肺機能改善を考慮すると、喀痰好酸球数は血中好酸球数よりも抗IL-5(R)に対する反応性の予測因子として優れていることを示唆している。重要なことは、我々の研究では、喀痰好酸球はFENOよりも超反応を予測するのに優れており、後者は抗IL-5(R)投与開始後に有意な変化を示さないことである。結論として、我々の結果は、生物学的製剤を開始する前に、重症の喘息患者において気道2型炎症バイオマーカーを調べることの重要性を補強するものである。