心不全治療：iPS細胞由来作製心筋細胞シート
以下、心壁の肥厚、血管網が形成は確認されたようだ
背景
心不全は世界で6,400万人以上が影響を受ける。
主な原因は心臓発作、高血圧、冠動脈疾患など。
心臓移植はドナー不足、人工心臓ポンプは高額で合併症リスクが高い。
新技術：心臓パッチの開発
研究者が拍動する心筋を含む移植可能なパッチを開発。
パッチの特徴
血液由来の細胞を幹細胞に“再プログラム”。
それを心筋細胞・結合組織細胞へ分化させ、コラーゲンゲルに埋め込み成形。
5cm×10cmサイズの膜に六角形のパッチを配置。
利点
直接心筋細胞を注射する方法と異なり、不整脈や腫瘍形成リスクなし。
より多くの心筋細胞を効率的に投与可能。
実験・臨床試験
動物実験（アカゲザル）
健康なサルで不整脈や腫瘍形成なし。
パッチ数に応じた心壁の肥厚を確認。
心不全モデルのサルでは心機能の改善を確認。
ヒト臨床試験
46歳の重度心不全患者にドナー由来細胞で作製したパッチを移植。
3ヶ月後に心臓移植され、取り出した心臓を分析すると、パッチが生存し血管網が形成されていた。
15人の患者がすでにパッチを移植済み。
今後の課題と展望
課題
患者自身の細胞からパッチを作るのはコストと時間がかかるため現実的でない。
ドナー細胞使用の場合、免疫抑制が必要。
治療効果の発現に3〜6ヶ月かかるため、すべての患者には適さない。
展望
現在進行中の臨床試験で心機能改善が証明されるか検証中。
心臓移植の代替ではなく、移植が困難な患者への新たな治療選択肢として期待。
心不全で12ヶ月以内に50%の死亡率がある患者への有望な治療法となる可能性。
専門家の評価
肯定的な意見
画期的な研究（ロンドン大学インペリアル・カレッジ）。
低侵襲手術で済む点がメリット（シェフィールド大学）。
留意点
パッチ内の心筋細胞が完全には成熟していない。
血流の確立が遅い課題あり。
Jebran, Ahmad-Fawad, Tim Seidler, Malte Tiburcy, Maria Daskalaki, Ingo Kutschka, Buntaro Fujita, Stephan Ensminger, ほか. 「Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans」. Nature, 2025年1月29日. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08463-0.
心筋細胞は、機能を失った心臓の再筋形成（remuscularization）のために移植可能である¹²³⁴⁵⁶⁷。しかし、治療効果を持続させるためには十分な心筋細胞の定着が必要であり、不整脈や腫瘍形成といった耐え難い副作用を引き起こさないことが課題となる。我々は、人工的に作製した心筋（engineered heart muscle, EHM）を、誘導多能性幹細胞（iPS細胞）由来の心筋細胞および間質細胞から構築し、これを心外膜（epicardium）に移植することで、重度の心不全を患うアカゲザルの心臓を構造的および機能的に再筋形成し、副作用を最小限に抑えられるかどうかを検討した。
新たに開発したアカゲザルEHMモデルが、以前に確立されたGMP（Good Manufacturing Practice）適合のヒトEHM製剤⁸と同等であることをin vitroおよびin vivo（ヌードラットモデル）で確認した後、心筋梗塞誘発性心不全の有無にかかわらず、アカゲザルに移植されたEHM同種移植片が最大6か月間にわたって長期的に定着し、用いた心筋細胞／間質細胞の数（4,000万〜2億個）に応じて標的心壁の肥厚が増強されることを示した。
心不全モデルでは、局所的および全体的な心機能の指標である標的心壁の収縮力および駆出率（ejection fraction）がEHM移植によって改善されることが確認された。組織病理学的解析およびガドリニウム造影MRI解析により、移植細胞の生存および血管新生の成立が確認され、不整脈や腫瘍形成は観察されなかった。
これらの知見は、組織工学による心臓修復のfirst-in-human（初のヒト臨床試験）の承認を支える重要な基盤を提供した。我々の臨床データは、重度の心不全患者におけるEHM移植による心筋の再生が確認されたことを示している。
霊長類およびヒトにおける心臓修復のための人工心筋同種移植
概要
心血管疾患、特に心筋梗塞（MI）による疾患は、依然として世界的な主要な死因である。現在のMI治療法は、薬物療法や外科的処置を中心に、症状の管理やさらなるダメージの防止を目的としている。しかし、これらの治療法では失われた心筋の根本的な回復には至らず、患者は心不全のリスクにさらされ続ける。人工心筋（Engineered Heart Tissue, EHT）は、損傷した心筋を再生する新たな治療法として注目されている。本稿では、人工心筋同種移植（engineered heart muscle allografts）の最新の研究について、霊長類およびヒトへの応用に焦点を当てて解説する。
人工心筋同種移植の最新研究
研究者らは、誘導多能性幹細胞（iPS細胞）由来の人工心筋同種移植の活用による心筋修復の可能性を探究している。これらの移植片は、主に心筋細胞（cardiomyocytes）と線維芽細胞（fibroblasts）などの非収縮性支持細胞から構成され、コラーゲンハイドロゲルのような支持構造内に組み込まれる。従来のヒト心筋パッチ（hCMP）の作製方法には、生体適合性材料でできた足場（スキャフォールド）に細胞を懸濁させる方法や、多層構造を形成するために2次元シートを積層する方法が含まれる。
ある研究では、慢性心不全を有するアカゲザルに対する心外膜（epicardial）人工心筋同種移植の効果が検証された。研究者らは、これらの移植片が大きな副作用を伴うことなく、構造的および機能的に心臓を再筋形成（remuscularization）できると仮説を立てた。その結果、移植片が宿主の心筋と統合し、心機能が向上することが示された。特に、ヒト由来の人工心筋（EHM）が無血清・定義済みの培養条件下で作製可能であることが証明され、臨床応用に向けた重要なステップとなった。
別の研究では、カニクイザルの心筋層へ直接ヒトiPS細胞由来の心筋細胞（hiPSC-CMs）を移植する方法に焦点が当てられた。この方法は、心外膜からの移植よりも細胞の統合および定着を向上させることを目的としている。結果として、より多くのhiPSC-CMsを移植すると、定着率の向上および損傷した霊長類の心臓における収縮機能の改善が確認された。
研究方法と主要な知見
本研究に用いられた方法論は以下の通りである：
iPS細胞由来心筋細胞の作製
研究者らはiPS細胞を取得し、特定の培養条件およびプロトコルを用いて心筋細胞へ分化させる。
初期の研究では、Matrigel™（ラミニン、マトリセルラータンパク質、Engelbreth-Holm-Swarm腫瘍由来の成長因子を含む混合物）を用いて心筋細胞の分化を促進していた。
人工心筋同種移植片の作製
iPS細胞由来心筋細胞を間質細胞や生体適合性スキャフォールドと組み合わせて、心筋移植片を形成。
動物モデルへの移植
霊長類（アカゲザルやカニクイザル）へ移植し、安全性および有効性を評価。
免疫抑制
移植片の拒絶反応を防ぐために、動物モデルに免疫抑制療法を実施。
心機能の評価
画像診断および機能的評価を通じて、移植片が心機能に与える影響を測定。
主要な研究結果：
人工心筋同種移植片は、霊長類モデルにおいて宿主の心筋と統合可能である。
移植片により、心機能（収縮力の向上、瘢痕組織の減少）が改善される。
心筋層へ直接hiPSC-CMsを移植することで、心外膜移植よりも優れた定着率および機能的回復が得られる可能性がある。
課題と今後の展望
課題点
長期的な免疫抑制の必要性
現在の移植技術では、同種移植片の拒絶反応を防ぐために免疫抑制が必須となる。
免疫抑制療法には副作用や合併症のリスクがあるため、低免疫原性細胞株や遺伝子編集技術を用いた代替戦略が模索されている。
移植片の完全な機能統合の課題
移植片の血管新生、機械的強度、および宿主心筋との同期的な収縮の最適化が必要。
既存の細胞投与法の課題（例：冠動脈内または心筋内注射では、24時間以内に90%以上の細胞が失われる）が未解決。
臨床応用に向けた課題と今後の展望
臨床応用の課題
臨床応用の大きな課題の一つは、人工心筋（EHM）の製造承認を得るために、適正製造基準（current Good Manufacturing Practice, cGMP）に準拠した生産体制を確立する必要があることである。このためには、細胞成分および非細胞成分の完全な定義に加え、組織再構成や培養条件を厳密に管理し、高度な品質管理を行う必要がある。
また、幹細胞の異質性（heterogeneity） は、幹細胞治療における重要な課題である。特に間葉系幹細胞（MSCs）は、特異的な表面マーカーを欠いており、他の細胞と共通するマーカーを発現しているため、細胞集団の特性を厳密に定義することが困難である。その結果、幹細胞由来の分化細胞の均一性を制御することが難しく、実験結果の再現性が低くなる可能性がある。
今後の研究の方向性
本研究の今後の発展として、以下の課題に対する取り組みが求められる：
移植片の血管新生および機械的強度の向上
心筋組織への統合性を高め、生着率を向上させるための改良が必要。
霊長類モデルにおける大規模な前臨床試験
長期的な安全性および有効性をより詳細に評価するため、大規模な動物試験を実施。
ヒト胚性幹細胞（hESCs）の心筋系への分化制御
細胞治療の効率を高めるため、hESC由来の心筋細胞（hESC-CMs）の生成効率を向上させる技術の確立。
ゲノム編集技術と個別化医療の活用
遺伝子編集を用いた免疫回避戦略や、患者ごとの個別化治療を探求することで、移植片の適応範囲を拡大。
臨床試験の進展
現在、人工心筋同種移植の安全性と有効性を評価するための臨床試験が進行中、または最近完了している。詳細は表1にまとめられている。
大動物モデルによる心筋再生研究
心筋再生研究において、大動物モデルは臨床応用を目指す上で不可欠である。これらのモデルは、ヒトの心筋梗塞の病態生理学的条件を再現する必要があり、心筋細胞治療の安全性および有効性を評価するための重要な役割を果たす。
大動物モデルを用いた心筋再生研究における一般的な手法：
心筋梗塞モデルの作製
心筋梗塞を誘発するため、主要冠動脈の閉塞を行う方法が一般的。
左前下行枝（LAD）の結紮、虚血再灌流、冠動脈マイクロエンボリズム、油圧オクルーダー、アメロイドコンストリクター、経皮的冠動脈形成術（PTCA）などが用いられる。
これらの手法により、予測可能かつ一貫した梗塞サイズを作り出すことが可能。
動物種の選択
実験の目的に応じて、ブタ、イヌ、霊長類などの動物が用いられる。
術前の抗不整脈治療
移植後の不整脈を抑制するための予防策が必要。
異種移植（xenotransplantation）に対する免疫抑制戦略
移植片の生存率を向上させるため、適切な免疫抑制を実施。
心臓修復技術の将来への影響
人工心筋同種移植の研究は、心不全やその他の心血管疾患の治療に大きな変革をもたらす可能性がある。この技術が成功すれば、損傷した心筋を再生する新たな治療法が確立され、世界中の多くの患者の生活の質が向上することが期待される。
結論
人工心筋同種移植は、霊長類およびヒトの心臓修復において有望な新たなアプローチである。現在も課題は残るものの、継続的な研究と臨床試験が進められており、損傷した心筋を再生する効果的な治療法の開発に向けて着実に前進している。この研究が成功すれば、心不全の治療を大きく変革し、多くの患者の生活の質を向上させる可能性がある。
今後の展望と課題
解決すべき課題：
長期的な免疫抑制の必要性
免疫拒絶を防ぐための免疫抑制が必要だが、副作用のリスクを伴う。
低免疫原性細胞株（hypoimmunogenic cell lines）や遺伝子編集技術を活用し、免疫抑制の必要性を低減する方法が検討されている。
移植片の完全な機能統合の課題
血管新生や機械的強度の最適化が必要。
移植片が宿主の心臓と同期して収縮するようにするための技術が求められる。
大規模生産の課題
臨床応用に向けたスケールアップが必要。
cGMP準拠の生産体制を確立し、安全かつ大量生産が可能な仕組みを構築することが重要。
今後の技術発展：
細胞ソースと分化プロトコルの最適化
バイオマテリアルスキャフォールドの改良
低侵襲移植技術の開発
最終目標：
安全で効果的かつ即時利用可能な治療法の確立。
心不全患者に新たな治療選択肢を提供し、健康で充実した生活を実現する。
引用文献
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3. Current Advances and Future Directions of Pluripotent Stem Cells ..., 1月 30, 2025にアクセス、 https://www.mdpi.com/2073-4409/13/24/2098
4. Engineered Heart Muscle Allografts for Heart Repair in Primates and ..., 1月 30, 2025にアクセス、 https://www.stemcellsciencenews.com/newsletter/235160/
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8. Future potential of engineered heart tissue patches for repairing the damage caused by heart attacks - Taylor & Francis Online, 1月 30, 2025にアクセス、 https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/17434440.2020.1700793
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