MERCY :メロペネムの連続投与にて複合転帰を改善せず：
メロペネムの連続投与は、間欠投与と比較して、28日目の死亡率およびパンドラッグ耐性菌または広範囲薬剤耐性菌の出現という複合転帰を改善することはなかった。
PK/PD理論どうりには行かなかった
Monti, Giacomo, Nikola Bradic, Matteo Marzaroli, Aidos Konkayev, Evgeny Fominskiy, Yuki Kotani, Valery V Likhvantsev, et al. “Continuous vs Intermittent Meropenem Administration in Critically Ill Patients With Sepsis: The MERCY Randomized Clinical Trial.” JAMA, June 16, 2023, 10.1001/jama.2023.10598 . .
重要ポイント
問題点 メロペネムの連続投与は、間欠投与と比較して、敗血症の重症患者における死亡率および薬剤耐性菌の出現の複合を低減するか？
結果 敗血症または敗血症性ショックの重症患者607名を登録したこの無作為化臨床試験において、メロペネムの連続投与は、間欠投与と比較して、28日目の全死因死亡率とパンドラッグ耐性菌または広範囲薬剤耐性菌の出現の複合を有意に減少させなかった（それぞれ47％対49％）。
意味 メロペネムの連続投与は、間欠投与と比較して、敗血症の重症患者において臨床的に関連する転帰を改善しない。
重要性 メロペネムは、β-ラクタム系抗生物質として広く処方されている。メロペネムは、最小発育阻止濃度以上の薬物濃度を一定に保つため、連続点滴で投与すると、薬力学的に最大の効果を発揮する。
メロペネムの連続投与は、間欠投与と比較して、臨床転帰を改善する可能性がある。
目的 敗血症の重症患者において、メロペネムの持続投与が、間欠投与と比較して、死亡率およびパンドラッグ耐性菌または広域薬剤耐性菌の出現の複合を低減するかどうかを判定すること。
デザイン、設定、参加者 4カ国（クロアチア、イタリア、カザフスタン、ロシア）の26病院の31集中治療室で、担当臨床医からメロペネムを処方された敗血症または敗血症性ショックの重症患者を登録する二重盲検ランダム化臨床試験。患者は2018年6月5日から2022年8月9日の間に登録され、最終の90日フォローアップは2022年11月に完了した。
介入 患者を、連続投与（n＝303）または間欠投与（n＝304）のいずれかにより、同量の抗生物質メロペネムを投与することに無作為に割り付けた。
主要アウトカムと測定法 主要アウトカムは、全死亡と28日目のパンドラッグ耐性菌または広範囲薬剤耐性菌の出現の複合であった。副次的アウトカムとして、28日目の生存日数および抗生物質の投与なし、28日目の生存日数および集中治療室からの退出なし、90日目の全死因死亡の4つを設定した。有害事象として、発作、アレルギー反応、死亡が記録された。
結果 607名の患者（平均年齢64[SD, 15]歳、203名が女性[33%]）全員が28日目の主要評価項目の測定に含まれ、90日目の死亡率追跡調査を完了した。大多数（369例、61％）は敗血症性ショックであった。
入院から無作為化までの期間中央値は9日（IQR、3～17日）、メロペネム治療期間中央値は11日（IQR、6～17日）であった。
クロスオーバーイベントは1件のみ記録された。主要アウトカムは、連続投与群では142例（47％）、間欠投与群では149例（49％）で発生した（相対リスク、0.96 [95％CI, 0.81-1.13], P = .60）。
4つの副次的アウトカムのうち、統計的に有意なものはなかった。試験薬に関連する発作やアレルギー反応の有害事象は報告されなかった。
90日後の死亡率は、持続投与群（303例中127例）、間欠投与群（304例中127例）ともに42％であった。
結論および関連性 敗血症の重症患者において、メロペネムの連続投与は、間欠投与と比較して、28日目の死亡率およびパンドラッグ耐性菌または広範囲薬剤耐性菌の出現という複合転帰を改善することはなかった。
Translated with DeepL
Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03452839
序文要約 written with ChatGPT4
抗生物質耐性菌は、2019年だけでも米国で280万件以上の感染症を引き起こし、年間35,900人の死亡につながっています。 ベータ-ラクタム抗生物質は最も広く使用されている抗菌薬で、米国の静脈内抗微生物処方の65％以上を占めています。2 ベータ-ラクタム抗生物質は時間依存性で、その効果は最小阻害濃度以上の時間に関連しています。
ベータ-ラクタム抗生物質は通常、間欠的に投与されます。その結果、プラズマ濃度は最初に高ピークレベルに達します。しかし、半減期が短いため、このピークは通常、急速に最小阻害濃度以下に低下します。最小阻害濃度以下の長期間が続くと、効果が減少し、残留する細菌群が成長を再開し、耐性菌の選択を促進する可能性があります。薬物動態学的な研究では、投与時間の延長が一定の血清レベルを提供し、最小阻害濃度以上の時間を最大化し、ベータ-ラクタム抗生物質の効果を改善する可能性があることを示唆しています。
システマティックレビューやメタアナリシスによれば、連続または延長投与は敗血症患者の死亡率を減少させる可能性があります。この結果、ベータ-ラクタム抗生物質の投与に連続または延長プロトコルの使用が増え、Surviving Sepsis Campaignのガイドラインにより間欠投与よりも延長投与が推奨されています。一般的に、メロペネムは重症患者のさまざまな種類の感染症治療のために間欠的に投与されます。しかし、メロペネムの連続投与は細菌のクリアランスを増加させ、抗微生物耐性の出現を減少させ、さらには死亡率さえも減少させる可能性があります。今日まで、この仮説を検証するための、メロペネムに焦点を当てた適切なパワーを持つ二重盲検ランダム化臨床試験（RCT）は、敗血症の重症患者に対して行われていません。
重症患者でのメロペネムの連続投与対間欠投与（MERCY）の多施設、二重盲検、RCTは、重症の敗血症患者において、間欠投与と比較してメロペネムの連続投与が新たな抗微生物耐性と死亡率の複合結果を減少させるという仮説を検証するために設計されました。
介入手段：
メロペネムの処方が決定された直後に、患者はバクテリアを即時に排除するために1gのメロペネムのローディングドーズを受けました。これはグループ割り当てや腎機能に関係なく行われました。
ローディングドーズの投与前に（過去48時間以内に既に行われていない場合）、血液サンプルと疑われる感染部位の培養が行われました。呼吸器系の培養には、遠位の保護されたサンプル（気管支肺胞洗浄など）が含まれました。血液培養は3つのサンプルが採取され、そのうち少なくとも1つは留置型の血管内カテーテルから採取されました。
微生物学的な標本採取後、患者はランダムに割り当てられ、メロペネムの連続投与（オーロビンド・ファーマが製造するジェネリック版、再構成後の安定性が最も長い）を24時間にわたって3g投与、または等量のドーズを3回の日次ボーラス（つまり、8時間ごとに1g）に分けて間欠投与（30～60分間）を受けました。
ブラインド化を維持するため、各患者はダブルダミー技術を使用して両方の投与方法を経験しました。ランダム化グループの割り当てに従い、2つの投与方法の1つがプラシーボ（0.9%の塩化ナトリウム溶液）で、もう1つが研究薬（メロペネム）でした。
国際的な合意に従い、患者のクレアチニンクリアランスが50 mL/min/1.73 m2未満の場合、メロペネムの投与量は1日2gに減らされました。
特殊な状況や臨床的判断に基づき、研究薬の総量を2倍にすることが可能でした（例えば、感染培養結果で最小阻害濃度が高い患者や髄膜炎の患者など）。ただし、投与間隔は保持されました。
研究評価は研究薬の最初のボーラス投与後、最大28日間行われました。患者は効果と安全性についてモニタリングされました。
治療期間とその中断は臨床的判断によるものでしたが、そのような臨床的判断を導くための推奨事項が提供されました。
全ての患者は、各研究センターで利用可能なプロトコルに従い、国際ガイドライン25に基づく敗血症の治療を受けました。
discussion要約 written with ChatGPT4
この二重盲検、国際的なランダム化比較試験(RCT)では、重症の敗血症患者において、メロペネムの連続投与と間欠投与を比較した28日後の全原因死亡率とパンドラッグ耐性または広範囲に薬剤耐性を持つバクテリアの出現に関して、有意な差は見られませんでした。4つの二次的結果や、主要な複合結果の個々の要素についても、有意な差は観察されませんでした。
本研究前、いくつかの研究がβ-ラクタム抗生物質の連続投与や延長投与が間欠投与よりも優れていると提唱していました。一方で、RCTでは結果が一貫しないものが報告されています。
本研究の結果は、重症の敗血症患者におけるメロペネムの連続投与が、長期死亡率を含む臨床的に関連する結果を改善しないことを示唆しています。
以前の研究では短期的な生存利益が見られましたが、90日死亡率を報告した1つの研究では、連続群と間欠群との間で有意差はなかった（連続群26%対間欠群28%、P=.67）との結果が出ており、これは現研究と一致しています（両群とも42%、P=.97）。
感染は70%の患者で微生物学的に確認されました。この研究では厳密な評価、タイムドブラッドカルチャー、臨床医によって必要と判断された追加の血液または標本カルチャーとペアになった標本採取に頼っていました。
さらに、包括的なサブグループ分析が行われ、重症患者や最小阻害濃度が高い患者など、薬物動態または薬物動力学の違い、または分離された病原体の微生物学的特性により連続投与から大きな利益を得られる可能性がある集団に対して行われました。
現研究は、複合主要結果の一部として抗生物質耐性を選択しました。抗生物質耐性に関連する死亡および罹患リスクの増加に加え、重症感染の臨床試験で複合結果の使用を支持するコンセンサスステートメントがあります。