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Lp(a) 長期心血管リスク：多民族コホート

Makisey

現時点で実地的根本的治療法がないから現象に過ぎない

Wong, Nathan D., Wenjun Fan, Xingdi Hu, Christie Ballantyne, Ron C. Hoodgeveen, Michael Y. Tsai, Auris BrowneとMatthew J. Budoff. 「Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Poo led Prospective Cohort」. Journal of the American College of Cardiology 83, no. 16 (2024年4月): 1511–25. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.02.031 .

背景
リポ蛋白(a)（Lp[a]）は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の原因となる遺伝的リスク因子です。大規模な米国人集団コホートからの長期フォローアップデータが限られています。

目的
本研究は、大規模で多様な人種の米国コホートでのLp(a)とASCVDアウトカムの関連性を調査しました。

方法
本研究は、5つの米国の前向き研究（MESA：多民族動脈硬化研究、CARDIA：若年成人における冠動脈リスク開発研究、JHS：ジャクソンハート研究、FHS-OS：フレイミンガムハート研究-子孫、ARIC：動脈硬化リスクコミュニティ内）からのLp(a)とASCVDアウトカムのデータを含みました。Lp(a)のレベルは、コホート固有のパーセンタイルに基づいて分類されました。多変量コックス回帰は、リスクグループと糖尿病の状態によるLp(a)と複合的な発生ASCVDイベントの関係を示しました。

結果
ASCVDの既往のない20～79歳の27,756人が含まれ、うち55.0％が女性、35.6％が黒人、7.6％が糖尿病患者で、平均フォローアップ期間は21.1年でした。第50パーセンタイル未満のLp(a)レベルと比較して、第50～第75パーセンタイル、第75～第90パーセンタイル、および第90パーセンタイル以上のLp(a)レベルは、それぞれASCVDイベントの調整されたHRが1.06（95％CI：0.99-1.14）、1.18（95％CI：1.09-1.28）、および1.46（95％CI：1.33-1.59）でした。
リスクグループ、性別、人種または民族グループごとに高いLp(a)は、ASCVDイベントを同様に予測しましたが、糖尿病のある患者ではない患者よりも強く予測しました（相互作用P = 0.0056）。第90パーセンタイル以上のLp(a)レベルに対するHRは、それぞれ1.92（95％CI：1.50-2.45）および1.41（95％CI：1.28-1.55）でした。Lp(a)はまた、心筋梗塞、再血管化、脳卒中、および冠動脈性心疾患死を個別に予測しましたが、全死亡率ではありませんでした。

結論
本研究は、大規模な米国の共同コホートで、高いLp(a)レベルが、糖尿病患者を含むASCVDリスクの増加と関連していることを示しています。




Discussion要約

  • 米国の5つの主要な前向き第一次予防コホートの多様な人種を含む大規模な共同解析によると、Lp(a)の高いレベルは20年以上のフォローアップ期間にわたって独立してASCVDイベントのリスクを増加させることが示されました。この関係性は、糖尿病のある人とない人との間で強く、ASCVDリスクの低-中間のリスクと高リスクの第一次予防グループ、女性と男性、人種や民族グループ全般、およびLDL-Cレベルの範囲でも同様であった。

  • 高いLp(a)レベルでは、心筋梗塞、脳卒中、再血管化、およびCHD死のASCVD成分でも増加したリスクが示されました。

  • 当研究は、女性と黒人参加者の大きな代表的な存在を持つ第一次予防グループにおけるASCVDイベントとの関連性に関する米国最大で最も民族的に多様な集団共同解析であることを示しています。

  • 既存の心血管アウトカム試験は、既存のASCVDを持つ高リスクグループに焦点を当てていますが、ASCVDの予測因子としてのLp(a)の価値に関する情報は、今後の臨床試験の開発に役立つ可能性があります。

  • Lp(a)は、主にDMのある人々でASCVDリスクの非常に強い予測因子であり、第90パーセンタイル以上のLp(a)レベルでは、ASCVDイベントのリスクがほぼ2倍に増加します。

  • 高いLp(a)レベルにもかかわらず、現在の治療法やコントロールされたLDL-Cによっても残存するリスクに関する疑問は、将来のLp(a)低下薬の臨床試験の開発において重要です。

  • 当研究の主な強みは、CVDの5つのよく特徴化された長期研究からの被験者の含有であり、ASCVDイベントの20年間の平均フォローアップを含み、高度に選択された患者でLp(a)の測定が行われる臨床集団よりも代表的な参加者の多様なサンプルを構成していることです。



心臓疾患のリスク因子である高いリポ蛋白(a)（Lp(a)）による影響は、第一次予防研究の集合解析によれば、性別、人種、およびリスクカテゴリーのすべてのグループに影響を与えるようです。
Lp(a)の中央値以下（3.6 mg/dL）の人々と比較して、より高いレベルの人々は20年間で動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のイベントがより多い傾向がありました。
リスクは、第75～89パーセンタイル（中央値25.9 mg/dL、調整HR 1.18、95% CI 1.09-1.28）および90パーセンタイル以上（中央値52.6 mg/dL、aHR 1.46、95% CI 1.33-1.59）の人々に対して有意でした。
高いLp(a)は、グループ全体でASCVDイベントの発生を同様の程度で予測しましたが、糖尿病のある人々は非糖尿病患者と比較して異常に高いリスクが見られました（相互作用のP=0.0056）。糖尿病とLp(a)が90パーセンタイル以上の人々のHR推定値は、1.92（95% CI 1.50-2.45）でした。
カリフォルニア大学アーバイン校のネイサン・ウォン博士らの研究者によると、「当社の研究は、女性と黒人参加者の両方の代表が大幅に含まれる第一次予防グループにおけるASCVDイベントに関連するLp(a)の最大で最も民族的に多様な米国人の集団共同解析を代表しています」と、米国心臓病学会誌で著者が指摘しています。
彼らはまた、「これらのデータが、将来の臨床試験の実施可能性と設計についての研究者により良い情報を提供するのに役立つことを期待しています。これらの試験は、Lp(a)を対象としたASCVDリスクを減少させるために、多様な人口と[糖尿病患者]を含む第一次予防グループに対象とされるでしょう」と結論付けました。
ウォン氏らの同僚は、MESA、CARDIA、Jackson Heart Study、Framingham Heart Study-Offspring、およびARICの5つの前向き研究からの集合データを分析しました。彼らの研究は、高いLp(a)をASCVDの独立したリスク因子として確立する先行研究と一致しています。
Lp(a)は高度な動脈硬化性粒子ですが、生活習慣のほとんどが関与せず、循環Lp(a)レベルが主に遺伝的に決定されるため、通常は変更不能な心血管リスク因子と見なされています。Lp(a)は、特に閉経後に女性では男性よりもわずかに高く、黒人個体ではかなり高い傾向があります。
Lp(a)の普遍的なスクリーニングは米国のガイドラインによって推奨されておらず、まれに実施されます。評価される場合、50 mg/dL以上のLp(a)は、米国のガイドラインによれば、スタチンや他の予防療法を開始または強化するリスク増大因子として識別されています。


Perplexityに治療開発質問

以下、リポ蛋白(a)（Lp(a)）を標的とする治療法の開発に関する主要情報です：

現在、Lp(a)レベルを特異的に低下させるための承認された薬理療法はありません。しかし、いくつかの有望な新しい治療法が開発中です：

アンチセンス治療法

  • ペラカーセン（またはAKCEA-APO(a)-LRxまたはTQJ230とも呼ばれる）は、LPA遺伝子を標的とするアンチセンス治療法であり、第2相試験で35-80%の強力なLp(a)低下を示しました[2][3]。現在、第3相臨床試験中です。

小さな干渉RNA（siRNA）治療法

  • オルパシランは、第2相試験で最大98%のLp(a)低下を示したsiRNA治療法です[2][3]。

  • SLN360は、第2相試験中の別のsiRNA治療法であり、患者のLp(a)低下効果を評価することを目的としています[3]。

  • LY3819469は、安全性と耐容性を評価するために現在第1相試験中の最新のsiRNA治療法候補です[3]。

その他の治療法

  • リポ蛋白アフェレーシスは、ダイアリシスのような治療法であり、一時的にLp(a)レベルを70-75%低下させることができますが、効果は一時的です[2]。

  • スタチンやPCSK9阻害剤などの既存の脂質降下薬は、Lp(a)に対してわずかな効果しかありません。それらは10-30%のLp(a)低下をもたらします[2]。

要約すると、アンチセンスおよびsiRNAアプローチなどの新しい治療法の開発は、Lp(a)が現在の治療法で十分に対処されていない独立したリスク因子であるため、心血管疾患予防の有望な新領域を示しています[1][2][3][4][5]。

引用：
[1] https://www.healio.com/news/cardiology/20230213/the-potential-next-pathway-to-target-in-cvd-prevention-common-elevated-lpa
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10564831 /
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9781646 /
[4] https://newsroom.heart.org/news/one-dose-of-experimental-therapy-reduced-lipoprotein-a-more-than-94-for-nearly-a-year
[5] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1905239

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