台湾での多施設リアルワールド：COPDに対するLABA/LAMA急性増悪効果
後顧的研究だからconclusiveではないのだが、現行喫煙者はアノーロが優秀？ウルティブロは今ひとつ？
Lai, Yu-Ting, Ying-Huang Tsai, Meng-Jer Hsieh, Ning-Hung Chen, Shih-Lung Cheng, Chi-Wei Tao, Yu-Feng Wei, ほか. 「Benefit of dual bronchodilator therapy on exacerbations in former and current smokers with chronic obstructive pulmonary disease in real-world clinical practice: a multicenter validation study (TOReTO)」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年10月17日): 377. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02971-3.
要約
背景
長時間作用型β2作動薬（LABA）と長時間作用型抗コリン薬（LAMA）を組み合わせた二重気管支拡張療法は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に対して有効であることが証明されている。しかし、現在の喫煙者と過去の喫煙者の間で効果に違いがあるかは不明である。本研究は、両グループにおけるLABA/LAMA療法の有効性を探ることを目的とする。
方法
TOReTO試験では、肺機能、症状、健康状態、増悪の発生、臨床的に重要な増悪の発生、LABA/LAMA療法（チオトロピウム/オロダテロール、ウメクリジニウム/ビランテロール（Umec/Vi））の使用を評価した。本研究では、現在の喫煙者と過去の喫煙者間の結果の違いを検討した。ベースラインの特性を均衡させるため、傾向スコアマッチング（PSM）を用いた。
結果
967名の患者からデータが収集された。PSM後、現在の喫煙者における初回急性増悪までの期間は、3つの治療群で個別に解析され、有意な違いが認められた（p = 0.0457）。Umec/Viでは、治療群および喫煙状態による急性増悪の発生に違いが見られた（p = 0.0114）。一方、過去の喫煙者における3つの異なるLABA/LAMA定量配合薬間で治療効果に有意差は認められなかった（p = 0.3079）。治療期間を通じてCOPD関連症状は安定していた。試験終了時の症状スコア（CATおよびmMRC）において、3つの治療群間で有意差は見られなかった。
結論
3つのLABA/LAMA定量配合薬は、過去の喫煙者における増悪の減少に差が見られなかったが、現在の喫煙者には差が見られた。この傾向には臨床的意義があり、今後は影響する変数を制御してこの点を検証するための研究が行われる予定である。ただし、非ランダム化研究デザインであるため、これらの結果は慎重に解釈する必要がある。
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、世界で第3位の死因であり、経済的・社会的影響が大きい。
COPDは治療可能だが不治の病であり、気道の制限や息切れ、持続的な咳、痰などの症状を特徴とする。
COPDの主な原因は喫煙であり、現喫煙者の罹患率が過去の喫煙者より高い。
喫煙者の約25％が25年間の喫煙後に重度のCOPDを発症し、全体の30〜40％がCOPDになる。
喫煙期間が長いほど、COPDのリスクが増加。
COPDに関連する経路の持続的な調節不全が見られ、炎症異常、感染と免疫、エピジェネティックな変化、気道の過敏性、過剰な粘液分泌、気道サイズの変化が含まれる。
元喫煙者でも肺機能の低下は持続し、肺の病理学的異常が喫煙中止後も残る。
FEV1の低下速度は、現喫煙者で年39.92mL、元喫煙者で年34.97mL。
喫煙関連の肺気腫は喫煙中止後も不可逆であり、肺機能の低下に関連。
従来のCOPD治療は、増悪のリスクと重症度の低下、健康状態の改善、進行の遅延に寄与。
**長時間作用型β2作動薬（LABA）および長時間作用型抗コリン薬（LAMA）**は、肺機能や息切れ、全体的な健康を改善し、増悪を減少させる。
LABAにはサルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、オロダテロールがあり、LAMAにはチオトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム、ウメクリジニウムが含まれる。
LAMA/LABA併用療法は、単独療法よりも効果的であり、肺機能、症状、全体的な健康を向上させる。
台湾では、COPD患者に対し、固定用量配合（FDC）のLABA/LAMAが一般的に使用されている。
**チオトロピウム/オロダテロール（Tio/Olo）またはウメクリジニウム/ビランテロール（Umec/Vi）**を使用する患者では、インダカテロール/グリコピロニウム（Ind/Gly）に比べて中等度から重度の増悪の年次発生率が有意に低い。
Tio/Olo療法は症状や増悪に有意な改善をもたらし、治療成功率や健康関連の生活の質（HRQoL）を向上。
台湾におけるLABA/LAMA療法の効果が現喫煙者と元喫煙者で異なるかは不明。
本研究は、台湾の医療機関における現喫煙者と元喫煙者に対するTio/Olo療法、Umec/Vi療法、Ind/Gly療法の臨床結果の違いを検討することを目的とする。
研究デザイン:
多施設検証研究（TOReTO; NCT04011475）として、台湾の12の医療機関および地域病院からCOPD患者の後ろ向きデータを収集。データは匿名化されており、インフォームドコンセントは免除された。
**急性増悪（AE）**は、COPDに関連する症状（悪化または新たな発症）が3日以上続き、抗生物質、全身ステロイド、または入院が必要な場合と定義。
患者はCOPD診断、LABA/LAMA（FDC）の新規処方、または他の治療からの切り替えで、LAMAを3ヶ月以上使用し、2018年6月30日以前に40歳以上の患者が対象。
気管支喘息、喘息-COPDオーバーラップ、気管支拡張症、嚢胞性線維症、肺がんの診断患者は除外。
元喫煙者と現喫煙者に分類後、以下の3つのコホートに分けた:
コホートA: Tio/Olo（Spiolto®）
コホートB: Umec/Vi（Anoro Ellipta®）
コホートC: Ind/Gly（Breezhaler®）
データ収集:
COPD診断、増悪や入院の記録、家族歴、スパイロメトリー（FEV1およびFVC）、質問票（CATおよびmMRC）、COPD関連治療や前治療、増悪（中等度から重度）の回数を収集。
COPD治療や救急治療、酸素療法、薬剤変更の理由もCRFに記録。
処方情報と増悪の解析は3ヶ月ごとに記録。
質問票:
CATとmMRC質問票を用いて症状と呼吸困難の重症度を評価。
CATスコアが低いほど症状が改善、高いほど悪化を示す。
mMRCスコアのMCIDは-1である。
統計解析:
Statistical Analysis Software（SAS®）9.4を使用。
傾向スコアマッチング（PSM）を用いて、3つのLABA/LAMA FDC間の患者特性を調整。
年齢と増悪歴を共変量とする多変量ロジスティック回帰で傾向スコアを算出し、1:1:1マッチングを実施。
連続変数はt検定またはウィルコクソン順位和検定、カテゴリカル変数はカイ二乗検定を用いて比較。
コンティンジェンシーテーブルの解析ではフィッシャーの正確検定を用い、P<0.05を有意差と定義。
患者特性:
研究対象は967人のCOPD患者で、297人が現喫煙者、670人が元喫煙者。
治療内訳: Tio/Olo治療を受けたのは現喫煙者70人と元喫煙者130人、Umec/Vi治療を受けたのは現喫煙者121人と元喫煙者233人、Ind/Gly治療を受けたのは現喫煙者69人と元喫煙者230人。
傾向スコアマッチング（PSM）前は年齢（P < 0.0001）およびCOPDのGOLD分類（P = 0.0199）に有意差があったが、PSM後は年齢（P = 0.0073）を除き、他の特性は類似。
PSM後、元喫煙者は現喫煙者よりも年齢が高かった（P = 0.0037）。
呼吸器閉塞、mMRC呼吸困難スケール、および健康関連の生活の質の変化:
PSM後、ベースラインの肺機能およびmMRCスコアに有意な差はなかった。
Tio/Olo、Umec/Vi、Ind/Glyの3つの治療群間で、6ヶ月および12ヶ月後のCAT総スコアに大きな差は見られなかった。
ただし、痰のスコア（P = 0.0346）と息切れのスコア（P = 0.0123）は、現喫煙者で高かった。
A 現喫煙者と元喫煙者の比較。 B 現喫煙者対元喫煙者。
Rio/Olo:スピオルト、Umec/Vi:アノーロ、Ind/Gly:ウルティブロ
中等度から重度の増悪:
PSM後、1年前の急性増悪（AE）の割合および1年後の重度増悪の発生割合に、3つのFDC群間で有意な差があった。
主なエンドポイントは、3つの治療群間の最初のAEまでの時間であり、現喫煙者と元喫煙者で分けて解析された。
Tio/OloおよびUmec/Viは、現喫煙者におけるAEまたは重度AEの発生を有意に減少させた。
合併症の影響:
COPD患者には心血管疾患などの合併症が多く、AE後に心血管イベントのリスクが増加することが認識されている。
各治療群における異なる合併症の割合を示したが、症例数が限られているため、合併症の影響に関するさらなる解析は統計的に困難である。
Discussion要約
長期的な証拠では、LAMA/LABA療法の安全性は現喫煙者と元喫煙者で同様であることが示されている。
台湾では、COPD患者の元喫煙者は現喫煙者よりも高齢である傾向がある。
本研究の主な発見:
LABA/LAMA治療を受けた現喫煙者と元喫煙者の間で、肺機能の変化や呼吸困難に有意差は見られなかった。
現喫煙者は元喫煙者よりも痰や息切れなどの健康関連の生活の質が低かったが、LABA/LAMA治療後にこれらの違いは消失した。
現喫煙者における最初の急性増悪（AE）までの時間は、治療群間で有意に異なった。
Umec/Viを受けた現喫煙者と元喫煙者の間では、重度増悪の発生率に有意な差があった。
LABA/LAMA療法の効果:
LABA/LAMA療法は増悪の減少、FEV1の改善、肺炎リスクの低下、生活の質の向上をもたらす。
しかし、最近の無作為化対照試験では、CATスコア、mMRCスコア、実際の結果に有意差はなかった。
本研究では、LABA/LAMAの併用療法は肺機能改善に大きな効果を示さなかった。
その他の結果:
CATスコアは治療後に有意に改善したが、6ヶ月および12ヶ月後のmMRCスコアとCAT総スコアには有意差がなかった。
Tio/Olo療法は、日本および台湾で肺機能（FEV1）、症状、生活の質を改善することが示された。
喫煙とCOPD:
COPD患者において、年齢とともに増悪の発生率が増加し、80歳以上で重度増悪の発生率が最も高い。
喫煙中止は肺機能の急速な悪化を抑え、喫煙関連の合併症を減少させる。
本研究の限界:
後ろ向き研究デザインによりデータの一貫性が不足。
患者のCOPD症状が比較的安定していたため、定期的な肺機能検査を受けなかった可能性がある。
無作為化されていないため、治療割り当てにバイアスが存在する。
患者の自己申告による喫煙歴が正確でない可能性があり、喫煙習慣の正確な記録が課題。
各治療群間で、過去のICS使用率に有意差は見られなかった。
多剤併用療法の分析は含まれていないが、今後の研究で考慮する価値がある。
COPD治療後1年間の臨床データしか収集されておらず、さらなる長期研究が必要。
結論:
本研究は、台湾における現喫煙者と元喫煙者に対するLABA/LAMA治療の全国規模の多施設リアルワールド研究である。
喫煙者間の息切れや呼吸の悪化の改善に有意差は見られなかったが、中等度から重度の増悪の発生率低下にわずかな違いが見られた。
無作為化されていないため、結果の解釈には注意が必要である。