市中肺炎point-of-care mPCRの評価:抗生物質のより的確で適切な使用につながる可能性
Cartuliares, Mariana Bichuette, Flemming Schønning Rosenvinge, Christian Backer Mogensen, Thor Aage Skovsted, Steen Lomborg Andersen, Claus Østergaard, Andreas Kristian PedersenとHelene Skjøt-Arkil. 「Evaluation of point-of-care multiplex polymerase chain reaction in guiding antibiotic treatment of patients acutely admitted with suspected community-acquired pneumonia in Denmark: A multicentre randomised controlled trial」. PLoS medicine 20, no. 11 (2023年11月28日): e1004314. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004314 .
背景
地域で獲得した肺炎（CAP）において、適切な抗生物質の使用を可能にし、抗生物質耐性の発達を遅らせるためには、病原体の迅速かつ正確な検出が必要です。私たちは、急性入院後の抗生物質処方において、標準的なケアに加えて行われるポイント・オブ・ケア（POC）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による呼吸器病原体の検出が、標準的なケアのみ（SCO）と比較してどのような影響を与えるかを検証することを目的としました。
方法と所見
2021年3月から2022年2月までの間、デンマークの3つの医療救急部門（ED）で、優越性、並行群、オープンラベル、多施設、ランダム化比較試験（RCT）を実施しました。平日の日中に急性入院し、CAPが疑われる成人を対象に、POC-PCR（標準的なケアに加えてBiofire FilmArray肺炎パネルプラス）またはSCO（通常の培養および、主治医の要請に応じて標的特異的PCR）による呼吸器サンプルの分析にランダムに割り当てました（1:1）。成功裏にサンプルを採取した294人の患者（気管分泌物78.4%、喀痰21.6%）をPOC-PCR（n = 148、50.4%）またはSCO（146、49.6%）にランダムに割り当てました。患者とデータを所有する研究者は割り当てとテスト結果について盲検されていました。結果の評価者とEDの臨床スタッフは割り当てとテスト結果については盲検されていませんでしたが、データ管理と分析については統計学者とともに盲検されていました。標準的なケアの分析を行う実験室スタッフは割り当てについて盲検されていました。研究コーディネーターは盲検されていませんでした。抗生物質治療の処方に関して、Huber-Whiteクラスター標準誤差を用いたロジスティック回帰を用いて、意図した治療群とプロトコルに従った分析が行われました。フォローアップの損失は、POC-PCR群で3人（2%）、SCO群ではなしでした。意図した治療群の分析では、入院後4時間での狭スペクトルまたは抗生物質を処方しないという主要な結果に差はありませんでした。POC-PCR（n = 91、62.8%）のオッズ比（OR）は1.13；（95%信頼区間（CI）[0.96, 1.34] p = 0.134）で、SCO（n = 87、59.6%）でした。副次的な結果では、処方が4時間でOR 5.68；（95% CI [2.49, 12.94] p < 0.001）、48時間でOR 4.20；（95% CI [1.87, 9.40] p < 0.001）、48時間でより適切でOR 2.11；（95% CI [1.23, 3.61] p = 0.006）、POC-PCR群で5日目にOR 1.40；（95% CI [1.18, 1.66] p < 0.001）でした。集中治療室（ICU）への入院、30日以内の再入院、入院期間（LOS）、30日間の死亡率、入院中の死亡率については、両群間に差はありませんでした。
結論
既に抗生物質の使用が制限されている環境において、診断セットアップにPOC-PCRを追加しても、狭スペクトルの抗生物質を使用する患者の数や抗生物質を使用しない患者の数は増加しませんでした。POC-PCRは、抗生物質のより的確で適切な使用につながる可能性があります。重要な研究の制限は、通常よりも呼吸器ウイルスの伝播が低かった新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックが同時に発生していたことでした。
試験登録
ClinicalTrials.gov（NCT04651712）。
著者の要約
この研究はなぜ行われたのか？
抗生物質の過剰使用と誤用によって引き起こされる抗菌薬耐性の全世界的な増加は、主要な公衆衛生上の懸念事項です。
迅速かつ正確な診断は、患者の安全を犠牲にすることなく抗生物質／広範囲スペクトル抗生物質の使用を減らす可能性があるため、この発展に対抗するために重要です。
肺炎は一般的で重篤な状態であり、利用可能なポイント・オブ・ケア（POC）技術（ポリメラーゼ連鎖反応）により、臨床医は治療決定が行われる前に潜在的な気道病原体を検出することができます。
研究者たちは何を行い、何を発見したのか？
疑わしい肺炎で入院した294人の患者を対象にしたこのランダム化試験では、POCは入院後4時間以内に抗生物質の処方を減らす結果にはならず、また広範囲スペクトル抗生物質の処方も減らしませんでした。
患者の一部を対象にした結果からは、POC群の患者の方が、入院後48時間および5日後に、より標的を絞った適切な抗生物質で治療されていることが示唆されました。
POC群の患者は、統計的に有意ではないが、入院期間が約1日短縮されました。
これらの所見は何を意味するのか？
抗菌薬耐性が非常に低く、すでに抗生物質の使用が慎重な環境において、呼吸器POCの使用は抗生物質の使用を減らすための効果的な手段ではないようです。
呼吸器POCの使用は、抗生物質の使用が制限された環境において、標的を絞った適切な治療を確保するのに役立つ可能性があり、その結果、抗生物質の使用を制限する戦略を維持するのに役立つかもしれません。
同時に発生した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックと、この期間における一般的な呼吸器ウイルスの異常に低い伝播が、結果に影響を与えた可能性があります。
標的を絞った治療と適切な治療は、培養結果と通常のPCRに基づいており、55人の患者のサンプルを含んでいます。結果はトリアージによって調整されました。POC-PCRはポイント・オブ・ケアポリメラーゼ連鎖反応、SCOは標準的なケアのみを意味します。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004314.g002
discussion要約 written with ChatGPT4
このランダム化研究では、診断プロセスに痰のPOC-PCRを追加しても、入院初日の2日間における「狭スペクトルまたは抗生物質を使用しない」処方には影響しませんでしたが、POC-PCR群の患者の方が5日後には狭スペクトル抗生物質または抗生物質を使用しない治療を受ける割合が少なかったです。興味深いことに、POC-PCR群の患者は早期に標的と適切な治療を受ける可能性が高かったです。再入院、ICU入院、死亡率に変化はありませんでしたが、LOS（入院期間）の1日の非有意な短縮が見られました。いくつかの前向き研究では、痰のPOC-PCRが迅速かつ正確にCAP病原体を検出し、臨床的な意思決定を支援する方法として報告されています[21–23,35]。これらの研究では、静脈内抗生物質の使用と抗生物質治療日数の両方の減少が示されています。しかし、私たちの研究とは対照的に、以前の研究のほとんどはED（救急部）の設定で上気道病原体の検出パネルのみを使用していました[25,26,36,37]。
私たちの成果は、治療の長さや投与方法ではなく、抗生物質の種類に焦点を当てている点が異なりますが、それにもかかわらず、POC-PCRが「狭スペクトルまたは抗生物質を使用しない」処方の使用を増加させなかったことは、これらの以前の結果と対照的に見えるかもしれません。
いくつかの説明が考えられます。国際的な文脈では、デンマークでは抗菌薬耐性のレベルが非常に低く、ほとんどの肺炎球菌とH.インフルエンザはペニシリンに感受性があります[10]。その結果、デンマークの治療ガイドラインでは、CAPに対して比較的狭スペクトルのペニシリンを推奨し、重症肺炎や敗血症の場合に広スペクトル抗生物質を予約しています[11,12]。これが研究に影響を与えた可能性があります。例えば、重症CAPの患者がPOC-PCRで肺炎球菌が検出された場合、広スペクトル抗生物質ではなくペニシリンで治療されたかもしれませんし、軽度のCAPの患者がPOC-PCRでM.カタラリスが検出された場合、ペニシリンではなく広スペクトル抗生物質で治療されたかもしれません。これらの行動は提供されたアクションカードに合致しており、より標的を絞った治療につながる可能性がありますが、POC-PCRの効果を曖昧にする可能性もあります。この説明は、POC-PCR群の患者が早期に標的と適切な治療を受ける可能性が高いという観察と一致しています。さらに、POC-PCRでEnterobacteralesや緑膿菌を検出することは、それらが医療EDでCAPの原因となることは稀であるにもかかわらず、広範囲の抗菌療法を行う結果となるかもしれません[38]。発生率が低い（1.3%）ため、通常はコロニゼーションを表すEnterobacteralesは、標的と適切な治療の分析から除外されました[38]。
別の可能な説明は、SARS-CoV-2パンデミックに関連して、研究期間中の一般的な呼吸器ウイルスの非常に低い有病率です[39]。他の研究では、ウイルスがCAP症例の20％から40％を占めていました[19,20,37]。ウイルス原因が検出されたCAPの患者の中には、抗生物質を使用せずに治療される場合があり、そのため、呼吸器ウイルスの伝播が高い期間にはPOC-PCRが抗生物質の使用を減らす可能性があると考えられます。
入院初日の2日間にPOC-PCR群で標的と適切な抗生物質の処方が増加したことは興味深い観察です。これは培養陽性サンプルの小さなサブセットの分析に基づいているため、結果が完全に、または部分的に研究集団全体に外挿できるかどうかは不明です。それにもかかわらず、POC-PCRが患者の成果を改善するかどうかという問いを浮き彫りにしています。私たちは死亡率やICUへの転送に違いは見つかりませんでしたが、イベントの数は非常に少なかったです。再入院の数には違いはありませんでしたが、トリアージで調整した場合、LOSが4.3日から3.6日に非有意に短縮されたことが見つかりました（p = 0.164）。それは有意ではありませんが、一方で改善された患者治療を反映し、救急部で最も一般的な感染症の1つのLOSをほぼ20％短縮する可能性があることは、病院経営と経済的観点から非常に興味深いです。
5日目には、SCO群の患者の方が「狭スペクトルまたは抗生物質を使用しない」処方を受ける割合が多く、標的抗生物質の使用に違いはありませんでした。この観察は、2日目から5日目の間に通常の微生物学的結果が利用可能になり、治療の調整が可能になったためと説明できます。それにもかかわらず、統計的に有意な違いが検出されましたが、それらは臨床的に重要ではない可能性があります。なぜなら、それらはかなり小さく、5日目は私たちが推奨する治療期間の終わりにあたるからです。私たちの研究の強みは、実用的な多施設、RCTデザインです。ランダム化デザインにより、疾患の重症度、CAP診断、および他の患者の特性が介入群と対照群の間で均等に分布し、したがって、肯定性の仮定が満たされるため、因果推論が可能です。POC-PCR分析は私たちのEDの通常のワークフローに統合されており、他のEDにも技術的に実行可能で簡単に導入できることを示唆しています。プロジェクトアシスタントは下気道標本の採取とPOC-PCRプラットフォームの使用について訓練され、主任研究者がプロジェクトを密接に監視して、高い内部妥当性を確保しました。収集されたサンプルの約80％が気管分泌物であり、これにより上気道の汚染を減らすことで微生物学的結果の信頼性が向上した可能性があります[40,41]。均一かつ正確な臨床解釈を確保するために、私たちはすべてのPOC-PCR結果に明確なガイドラインに基づいたアクションカードを提供しました。
「この研究にはいくつかの制限があります。CURB-65スコアが3点以上の患者は少数（14.4%）しか含まれていませんでした。同意できないことは、重症な疾患や急性の認知障害と関連している可能性が高いです。さらに、平日の日中のみに制限されたことで、週末や夜間の入院が増加する死亡率や集中治療室（ICU）への紹介リスクと関連しているため、重症例の数が減少した可能性があります[42]。したがって、結果は平日の日中に入院した患者にのみ一般化することができます。二次分析では、培養陽性のサンプルが少数しか含まれていませんでした。培養の感度は非常に低い可能性があり、多くの患者が入院前に抗生物質を使用していました[43]。この課題を回避するために、介入群でのみ結果が利用可能なランダム開示デザインで、SCOグループのサンプルもFilmArrayで分析することもできました。これにより、POC-PCRの効果を検査陽性患者と検査陰性患者で別々に調査するためのサブグループ分析も可能になります。これにより結果が強化され、臨床実践での検査導入に関するエビデンスに基づいた推奨事項が導かれるでしょう。しかし、これはより高価になり、倫理的な問題を引き起こす可能性があります[44,45]。
培養とPOC-PCRの両方が常在菌を検出する可能性があり、これは提供されたアクションカードで明確に述べられていました。したがって、臨床医は病状の重さ、現在の治療への反応、不適切な治療の処方への恐れ、常在菌の可能性、病原体の予想される毒性などに基づいて、場合によっては結果を無視することを選んだ可能性があります[46]。アクションカードの推奨事項がどの程度守られたかは測定していません。
全体的な結果の一つの解釈は、デンマークでの現在の制限的な抗生物質処方戦略が、一部の患者に対して適切で的確な治療を提供できない可能性があるということです。これは、広域スペクトルの経験的治療法を導入することで克服できるかもしれませんが、それは抗菌薬耐性のさらなる上昇を促し、副作用を引き起こし、一般的な抗菌薬管理介入に反する可能性があります。しかし、この研究で示唆されているように、迅速かつ感度の高い診断方法を導入することで、この問題を回避できるかもしれません。今後の研究では、(i) POC-PCRが臨床成績に与える影響（例えば、入院期間、治療期間、患者の生活の質など）(ii) 入院費用、(iii) 介入群と対照群の両方で感度の高い分子方法が適用される盲検設定での適切かつ標的治療の使用に焦点を当てるべきです。結論として、このランダム化試験では、POC-PCRの導入により、抗生物質を処方しないか狭スペクトルの抗生物質を処方する患者の割合は増加しませんでしたが、適切かつ標的治療の早期治療を増やす可能性があり、入院期間の短縮と関連している可能性があります。この結果は、抗生物質の制限的な使用と非常に低い抗菌薬耐性レベルを持つ設定に適用され、他の設定では大きく異なる可能性があります。迅速かつ正確な診断ツールは、将来的に抗生物質の制限的な使用を維持するのに役立つかもしれません。」
「point-of-care multiplex polymerase chain reaction）は、複数のDNA配列を同時に増幅することができる技術です。これは、様々な疾患の迅速な診断と治療を促進するために、ポイント・オブ・ケア・テスティング（POCT）で使用されています。微小電気機械システム（MEMS）技術による生物学的および化学的分析装置の小型化は、医療診断、微生物認識、その他の生物学的分析において重要です。小型化されたマイクロフルイディックチップは、特定の体積の流体をマイクロサイズのチャネルに限定して流すことができる小さな装置です。マイクロフルイディックチップは、速度、コスト、携帯性、効率、自動化といった潜在的な利点を持っています。これらの利点に加えて、マイクロフルイディクス技術に基づく多機能POCT PCR装置は集約的な医療システムが必要な開発途上国における臨床診断に役立つことができます。」