真菌性肺疾患
CPA: 慢性肺アスペルギルス症 IPA: 侵襲性肺アスペルギルス症 ABPA: アレルギー性気管支肺アスペルギルス症 ABPM: アレルギー性気管支肺真菌症 TB: 結核 CRD: 慢性呼吸器疾患 dPCR: デジタルPCR NGS: 次世代シーケンシング 図はBiorender.comを使用して作成しました。
Jaggi, Tavleen Kaur, Ritesh Agarwal, Pei Yee Tiew, Anand Shah, Emily C. Lydon, Chadi A. Hage, Grant W. Waterer, Charles R. Langelier, Laurence DelhaesとSanjay H. Chotirmall. 「Fungal Lung Disease」. European Respiratory Journal 64, no. 5 (2024年11月): 2400803. https://doi.org/10.1183/13993003.00803-2024.
真菌性肺疾患は、多様な病原菌および関連する臨床状態を含む広範な疾患群であり、世界的な健康課題となっている疾患である。疾患の種類および重症度は、基礎となる宿主免疫および感染真菌株によって決定される。最も一般的な疾患群は糸状菌であるアスペルギルス属に関連しており、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、感作、アスペルギローマ、慢性および侵襲性肺アスペルギルス症を含む。真菌性肺疾患は疫学的に異質であり、地理、環境、および宿主の併存疾患の影響を受ける。
診断手法は進化を続けており、新しい分子検査やバイオマーカーが導入されているが、特に資源の限られた地域における迅速かつ正確な診断の達成や、他の肺疾患との鑑別診断には依然として課題が残っている。真菌性肺疾患の治療戦略は主に抗真菌薬に依存しているが、薬剤耐性株の出現が重大な世界的脅威となっており、既存の治療上の課題をさらに複雑にしている。新たな抗真菌薬の開発や肺マイコバイオームに関する理解の進展により、診断および治療における新しい個別化アプローチが期待される。薬剤耐性の軽減および治療の副作用を抑えるためには革新的な方法論が必要である。
本最先端レビューでは、真菌性肺疾患の現状を説明し、主要な臨床的洞察、現在の課題、および診断および治療における新しいアプローチを強調している。
序文要約
真菌性肺疾患の増加
近年、真菌性肺疾患が増加し、世界的に臨床医にとって大きな課題となっている。
疾患範囲は多岐にわたり、過敏症から菌の定着、侵襲性疾患まで含まれる。
診断と治療の課題
正確かつ迅速な診断が困難であり、治療選択肢も限られている。
資源が限られた地域では特に診断と治療が難しい。
宿主免疫との関係
宿主の免疫状態が疾患のリスク、発症、進行、予後を左右する重要な要因である。
軽度の免疫変化でも真菌の定着やアレルギー、感染のリスクが高まる。
多様な病原体
アスペルギルス属以外の真菌（カンジダ、クリプトコッカス、ニューモシスチスなど）も肺感染症に寄与している。
風土性真菌（ヒストプラズマ、コクシジオイデス、ブラストミセス）は特に免疫抑制患者で重篤な肺疾患を引き起こす。
患者状態の変化
患者は時間経過や免疫状態の変化により異なる疾患状態に移行する可能性がある。
新たな課題
気候変動や高齢化に伴い、新たな真菌病原体や耐性の拡大が懸念される。
免疫抑制療法や免疫調節療法の普及により、リスクのある患者集団が拡大している。
進歩と展望
分子診断法や次世代シーケンシング（mNGS）などの新技術が診断精度向上に寄与する可能性がある。
治療においては新規抗真菌薬の開発や肺マイコバイオームの理解が進展している。
レビューの目的
真菌性肺疾患の現状、臨床的特徴、宿主免疫との関係を概説。
現在の課題や新しい診断・治療アプローチについて評価する。
真菌性肺疾患と免疫の関連性
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）の病因における主要なイベントは、アスペルギルスの定着とそれに続く偏った2型免疫応答である。気道上皮受容体や自然免疫および適応免疫経路の遺伝子多型により、A. fumigatusの排除が妨げられ、異常な2型免疫応答が促進される。
アスペルギルス由来の病原体関連分子パターン（PAMPs：グルカン、ガラクトマンナン、ガラクトサミノガラクトン、プロテアーゼなど）は、デクチン-1やトール様受容体（TLRs）などのパターン認識受容体（PRRs）によって肺上皮細胞表面で認識される。
真菌プロテアーゼは気道上皮を損傷し、アラーミン（インターロイキン（IL）-33、IL-25、胸腺間質リンホポエチン（TSLP））の放出を引き起こす。これらはさらに2型自然リンパ球（ILC2）およびCD4+ 2型リンパ球を刺激する。
樹状細胞も真菌タンパクを認識し、アレルゲン特異的な2型T細胞（Th2細胞）を活性化する。
好酸球はABPAにおける主要な炎症媒介細胞であり、A. fumigatusとの相互作用によりガレクチン-10が放出され、シャルコー・ライデン結晶（CLCs）が形成される。その後、好酸球は細胞死を起こし、ヒストンに富む細胞外トラップ（EETs）を形成し、粘液栓の粘性を高める。これがABPAの病因に寄与する。偏った2型免疫応答により、IL-4、IL-5、IL-13の分泌が促進される。IL-4はクラススイッチングとIgE抗体の産生を媒介し、これが肥満細胞に結合してアレルゲン曝露時に脱顆粒を引き起こす。IL-5は好酸球の動員、成熟、生存に重要であり、好酸球性炎症の中心的役割を果たす。IL-13はILC2およびTh2細胞から分泌され、粘液の過剰分泌を促進する。 最終的に、免疫活性化は気道炎症、粘液栓形成、気管支拡張症を引き起こす。 HAM: 高吸収粘液。図はBiorender.comを使用して作成した。
ヒトおよび動物真菌学国際学会-ABPAワーキンググループが提案する、さまざまなアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）カテゴリーの治療法。
慢性呼吸器疾患（CRD）における真菌定着
CRD患者は真菌定着のリスクが高い。報告される有病率は3～57%であり、検出方法（培養またはPCR）や定義の違いが影響している。
アスペルギルス・フミガータスやカンジダ・アルビカンスがCRDで最も一般的に分離される真菌である。
吸入ステロイド、抗生物質の使用、過去の悪化エピソード、緑膿菌の分離がリスク要因である。
地理的変動と真菌定着
アスペルギルス属の定着率は地域によって異なる。例：ヒマラヤ地域ではA. flavusが増加している。
アスペルギルス定着は、気管支拡張症やCOPDで広がっており、地域ごとにA. fumigatusやA. terreusが優勢な種として特定されている。
アスペルギルス気管支炎
慢性的な気管支感染症であり、アスペルギルス陽性の喀痰や気管支肺胞洗浄液、血清IgG値の上昇が診断基準である。
CFでは9%の有病率が報告されており、抗真菌薬治療が効果を示すが、研究は限られている。
真菌性肺疾患と免疫過剰反応
真菌感作
慢性呼吸器疾患患者において重要な臨床状態であり、特定の真菌に対するIgEや即時型皮膚過敏反応が特徴である。
アスペルギルス感作（AS）は喘息患者の5.4～16.9%に認められ、重症喘息では25%に上昇する。
ASはABPA（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）への進行前段階であるため、早期評価が推奨される。
アレルギー性気管支肺真菌症（ABPM）およびABPA
ABPMはCRD患者における真菌に対する免疫過剰反応が引き起こす疾患群であり、特にアスペルギルス属が原因の場合はABPAと呼ばれる。
ABPAは気管支拡張症やCOPDの患者で高い有病率を示し、治療可能であるが、再発や長期治療が必要な場合がある。
発症にはアスペルギルスの定着と2型免疫反応の偏りが関与し、遺伝的要因がその進行を促進する。
治療と管理
ABPAの治療には、抗炎症薬（グルココルチコイド、生物学的製剤）や抗真菌薬（経口または吸入）が用いられる。
急性ABPAには4か月間のグルココルチコイドやイトラコナゾールの単独使用が推奨される。
再発性ABPAには長期のイトラコナゾール、吸入型アムホテリシンB、生物学的製剤が検討される。
治療後の症状改善（≥50%）、画像改善（≥50%）、血清IgEの20%以上の減少が治療効果を示す指標である。
課題と今後の方向性
真菌定着が疾患進行を引き起こすのか、疾患重症化の指標に過ぎないのかは未解明である。
診断手法の標準化の欠如により、真菌定着の実際の有病率が過小評価されている可能性がある。
新しい診断基準や治療法の確立が求められる。
表1
ヒトおよび動物真菌学国際学会ABPAワーキンググループが改訂したABPA診断のためのコンセンサス基準
ABPA: アレルギー性気管支肺アスペルギルス症
Ig: 免疫グロブリン
CT: コンピュータ断層撮影
健康な肺のマイコバイオームの維持機構
双方向の流れ: 咽頭部や上気道（URT）と下気道（LRT）間で双方向の流れが存在する。
維持因子: 生物的因子: 気道上皮細胞、呼吸線毛、気道の径と細胞表面交換。 非生物的因子: 温度、pH、酸素/二酸化炭素の圧力、ムチンに富む気道粘液、脂質に富む肺サーファクタント。 ダイナミックな平衡: 真菌の流入: 吸入、唾液の微小誤嚥、粘膜拡散による。 真菌の排出: 咳、粘液線毛クリアランス、宿主免疫応答（自然免疫および適応免疫）、
肺胞サーファクタントの抗菌活性による。 結果: 外界環境との緊密な連携を持ちながら、肺マイコバイオームは一過性で可動的な状態を保ち、健康な肺では真菌のバランスが取れた状態（ユービオティック状態）にある。
慢性呼吸器疾患におけるマイコバイオームの異常（ディスバイオシス） 発生疾患: 喘息、COPD、嚢胞性線維症（CF）、非CF気管支拡張症において肺マイコバイオームのディスバイオシスが観察される。
クリアランスメカニズムの障害: 基礎疾患の病態生理に応じて、微生物のクリアランス機構が異なる程度で障害される。
正常なクリアランス（黒文字）と異常なクリアランス（赤文字）が病態に応じて示される。
影響: 病変した肺では、マイコバイオームがより持続的で変化を示し、疾患の進行に寄与する。
真菌性肺疾患と軽度免疫抑制
慢性肺アスペルギルス症（CPA）
アスペルギルス感染による進行性かつ消耗性の疾患で、慢性構造的肺疾患を持つ軽度の免疫抑制または免疫正常な患者に発生する。
誘因疾患には、結核、非結核性抗酸菌感染症、ABPAがあり、先進国ではCOPDが多い。
その他、サルコイドーシス、肺癌、胸部手術後も関連する。
疫学と診断の課題
世界的な発生率は10万人あたり約22例と推定され、結核の多い地域で特に高い。
診断は臨床、画像、血清学、微生物学的所見の組み合わせに基づき、資源が限られた地域では困難である。
アスペルギルス特異的IgGや沈降試験が診断に用いられるが、感度が不十分である。
治療と管理
第1選択薬はアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾール）であり、少なくとも12か月間の治療が推奨される。
抗真菌薬耐性や副作用が多く、30%の患者で投与調整や変更が必要となる。
手術は局所的または治療抵抗性の症例に検討され、穿刺や気管支鏡を用いた抗真菌薬投与も選択肢である。
大量喀血は命に関わる合併症であり、塞栓術や外科的治療が必要となる場合がある。
予後と課題
5年死亡率は50%に達し、基礎疾患や両側性病変などがリスク要因となる。
研究と治療試験の不足が課題であり、臨床結果改善にはさらなる取り組みが必要である。
重度免疫抑制と侵襲性真菌肺疾患
真菌性肺疾患と軽度免疫抑制
慢性肺アスペルギルス症（CPA）
アスペルギルス感染による進行性の消耗性疾患であり、慢性構造的肺疾患を持つ免疫正常または軽度免疫抑制の患者に発生する。
誘因疾患には、結核、非結核性抗酸菌感染症、ABPAがあり、先進国ではCOPDが多い。
症状は数か月にわたり進行し、基礎疾患の悪化と似た経過をたどるため、誤診されることが多い。
放射線学的特徴は、単純なアスペルギローマから進行性の線維性空洞疾患まで多岐にわたり、重複することが多い。
診断と課題
診断には臨床、放射線学、血清学、微生物学的所見の組み合わせが必要である。
資源が限られた地域や診断技術の感度の低さが課題である。
診断は、臨床症状、画像所見、アスペルギルス特異的IgGや沈降試験に基づく。
治療と管理
第1選択薬はアゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾール）であり、12か月以上の治療が推奨される。
副作用が多く、最大30%の患者で投与調整が必要である。
外科的切除や気管支鏡による抗真菌薬投与が治療抵抗性の症例で検討される。
喀血は命に関わる合併症であり、大量喀血では塞栓術が推奨される。
予後と課題
5年死亡率は約50%であり、基礎疾患がリスク要因となる。
臨床研究と治療試験の不足が課題であり、さらなる研究が必要である。
侵襲性真菌肺疾患と重度免疫抑制
侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）
免疫抑制患者における最も一般的かつ致死率の高い真菌性呼吸器感染症である。
画像では、浸潤影、結節、腫瘤として現れることが多いが、肺移植患者では気管支炎として現れることもある。
極度の免疫抑制では、血管侵襲性疾患により脳、眼、肝臓、皮膚などへの播種を引き起こし、極めて予後が悪い。
リスク因子と診断の課題
従来のリスク因子（長期ステロイド使用、造血悪性腫瘍など）に加え、COPDや肝硬変もリスク因子とされる。
ウイルス感染（インフルエンザ、COVID-19）はIPAの発症リスクを高める。
ICU患者では真菌培養が定着を反映する可能性が高く、診断が困難である。
ニューモシスチス肺炎
主に免疫抑制患者に発生し、命に関わる肺感染症を引き起こす。
早期治療で予後は良好だが、高度免疫抑制患者では致死的になる可能性がある。
カンジダ感染症
ICU患者ではカンジダが最もよく分離されるが、ほとんどの場合、定着であり治療を必要としない。
免疫抑制患者では肺カンジダ症が発生する場合があるが、稀である。
風土性真菌症
特定の地域での真菌感染症（例：コクシジオイデス、ヒストプラズマ）が免疫正常者や免疫抑制者の双方に影響を及ぼす。
気候変動により地理的分布が拡大しており、早期の抗真菌治療が必要である。
クリプトコックス症
Cryptococcus gattiiは、免疫正常者に肺炎や髄膜脳炎を引き起こし、分布地域が拡大している。
真菌感作とABPM/ABPAのCRD患者への影響
喘息患者における影響
SAFS（重症喘息真菌感作型）およびABPAは、小気道機能障害、急性増悪、命に関わる喘息発作、高用量コルチコステロイド使用と関連する。
嚢胞性線維症（CF）患者における影響
アスペルギルス感作は肺機能低下および急性増悪と関連し、好塩基球表面バイオマーカーで検出可能である。
低ビタミンDレベルがTh2炎症応答と関連するが、ビタミンD補充療法は臨床的、画像的、免疫学的改善を示さない。
生物学的治療のケースシリーズや小規模後ろ向き研究では良好な結果が報告されており、CFにおける治療可能な特性として重要である。
COPDおよび気管支拡張症における影響
真菌感作の高い有病率が報告されているが、治療可能な特性としての役割はまだ十分認識されていない。
COPDでは屋内外の環境曝露が感作のリスク因子であり、関連アレルゲンに対する反応が検出可能である。
ABPAは気管支拡張症では確立された原因および結果であり、COPDでは稀であるが、非COPD症例に比べて全身性炎症と高い死亡率が関連する。
治療の現状と課題
喘息やCFでは真菌感作とABPAが治療可能な特性として注目されているが、COPDや気管支拡張症ではまだエビデンスが不足している。
患者の異質性が大きいため、真菌感作を治療可能な特性として活用するには、個別化されたエンドフェノタイプの識別が必要である。
真菌性肺疾患における分子診断の要点
従来の診断法の課題
真菌培養や抗原/抗体に依存した免疫ベース診断法には限界がある。
感度の低さや特異性の不足が診断の障壁となっている。
分子診断の利点
早期診断: 血清やBALF（気管支肺胞洗浄液）のガラクトマンナン検出が侵襲性アスペルギルス症の早期診断に有用である。
高感度・高特異性: PCR、デジタルPCR、mNGS（次世代シーケンシング）を用いることで、幅広い真菌病原体を種レベルで迅速かつ正確に同定できる。
耐性菌検出: PCRにより、アゾール（CYP51AまたはERG11の変異）やエキノカンジン（FKSの変異）の耐性を特定でき、早期の効果的な抗真菌薬治療が可能となる。
新規病原体の同定: mNGSは、典型的でない真菌感染や未知の真菌病原体の同定にも有用である。
臨床応用
即時検査: ポイントオブケア（POC）検査が可能で、特に低中所得国での診断に役立つ。
幅広い適応症: アスペルギルス症、カンジダ症、ニューモシスチス肺炎などの診断で高い精度を発揮する。
複数の真菌検出: mNGSは、アスペルギルス、カンジダ、ニューモシスチス、クリプトコッカス、ヒストプラズマなど多様な真菌を検出可能である。
課題と限界
微量DNA: 臨床検体に含まれる真菌DNA量が少ないため、検出が困難な場合がある。
感染と定着の区別: 分子診断では感染と定着、汚染の区別が困難である。
感度の差: 慢性肺疾患や免疫正常な患者では診断精度が低下する可能性がある。
コストと専門知識: mNGSはコストやリソースの負担が大きく、技術的およびバイオインフォマティクスの専門知識が必要である。
データベースの不足: 真菌ゲノムデータの不十分な整備がNGSの精度を制限している。
将来の展望
分子診断は培養に代わる主要な診断手法として普及してきている。
患者の予後を改善する可能性が高く、真菌性肺感染症の正確で迅速な診断において重要な役割を果たす。
分子診断のさらなる発展により、真菌感染症の診断精度と臨床結果の向上が期待される。
抗真菌薬開発の要点
抗真菌薬耐性への対応
抗真菌耐性の問題が増加しており、強力な薬剤開発が必要である。
吸入投与は、感染部位への高濃度薬剤供給と全身毒性の軽減を可能にし、副作用と投与頻度を低下させる。
吸入抗真菌薬
吸入型アンホテリシンBが最も広く研究されており、重度免疫抑制患者では全身性アゾールとの併用が用いられる。
新しい吸入型アゾール（PC945、PC1244）は有望だが、臨床データが不足している。
吸入療法は全身副作用を抑えつつ、感染部位での効果を最大化する利点がある。
レザフンギン（Rezafungin）
エキノカンジン系薬剤で、長い半減期（133時間）が特徴であり、投与頻度を減らせる。
カンジダ種に対する効果が既存のエキノカンジンと同等であり、臨床試験で治療効果が確認されている。
イブレクサファンジェルプ（Ibrexafungerp）
エキノカンジンと同様にβ1,3-D-グルカン合成酵素を標的とし、経口投与可能な点が利点である。
初期研究では、カンジダ症やアスペルギルス症に対する効果が確認されているが、さらなる試験データが必要である。
フォスマノゲピックス（Fosmanogepix）
新規のGwt1酵素を標的とする薬剤で、カンジダ、スケドスポリウム、フサリウムに対して有効である。
臨床試験では、侵襲性カンジダ症で30日間の生存率89%が報告された。
オロロフィム（Olorofim, F901318）
ピリミジン合成を阻害する新しい抗真菌薬であり、アゾール耐性A. fumigatusやスケドスポリウムに対して有効である。
臨床試験では44%の成功率が報告されたが、さらなる臨床データが求められている。
他の新規薬剤
テトラゾール系（VT-1161, VT-1129, VT-1598）は、薬物相互作用のリスクが低く、フルコナゾール耐性菌に対する活性を示す。
T-2307は、真菌のミトコンドリアを標的とし、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルスに有効である。
併用療法
薬剤作用機序が異なる抗真菌薬の併用が効果的と考えられるが、エビデンスは限られている。
外科的治療の選択肢
医学的治療が失敗した場合、肺葉切除や楔状切除が適切な選択肢となり得る。
抗真菌薬開発の進展は、耐性菌や侵襲性真菌感染症に対する治療の可能性を広げ、患者予後の改善につながる可能性がある。