VEXAS症候群関連UBA1変異体は、13 591人に1人、50歳以上の男性4269人に1人、50歳以上の女性26 238人に1人存在する
VEXAS症候群（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）は、造血前駆細胞におけるUBA1の体細胞変異によって引き起こされる成人期の単発性疾患である。患者は炎症性及び血液学的症状を発症する。骨髄主導の自己炎症と進行性の骨髄不全により、かなりの罹患率と死亡率が引き起こされる。炎症性症候群（再発性多発性軟骨炎、スウィート症候群、結節性多発動脈炎、巨大細胞性動脈炎）、血液疾患（骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫）の臨床基準またはその両方に合致する場合が多い。
臨床的説明
VEXASは、リウマチと血液疾患をつなぐ臨床的特徴を持つ重篤で進行性の疾患である。皮膚、肺、血管、軟骨を侵す全身性の炎症により、Sweet症候群、再発性多発性軟骨炎、結節性多発動脈炎、巨大細胞性動脈炎などの様々な臨床診断が下されることがあります。さらに、VEXAS患者は、大球性貧血、血小板減少症、血栓塞栓症、進行性骨髄不全などの血液学的問題に苦しみ、血液学的悪性腫瘍に発展することもある。血液腫瘍、特に骨髄異形成症候群（MDS）のリスク上昇は、多くのリウマチ性疾患で報告されており、逆にMDSは様々な自己免疫症候群と関連している。VEXAS症候群は、これらの歴史的な臨床関連のいくつかを説明できるかもしれない。VEXASの診断は、進行性の血液学的異常を伴う治療抵抗性の炎症性疾患を持つ患者において検討されるべきものである。再発性多発性軟骨炎と臨床診断された患者において、男性性、平均赤血球容積100fL以上または血小板数200✕109/L未満は、ほぼ完璧にVEXAS症候群と予測された。Bourbonら、Gurnariら、Lytleら、Poulterらは、VEXAS症候群の進化した臨床的理解を記述。VEXAS症候群の最初の報告後、これほど早く相当数の患者が確認されたことは、本疾患の有病率が過小評価されていることを示唆している。最初の報告と同様に1、症例は第5世代以降に発症した男性にのみ確認された。全身性の炎症は、血管炎、軟骨炎、好中球性皮膚症などの症状や徴候として現れた。VEXAS患者の初期の記述と臨床的に類似していることは、本症のステレオタイプな性質を反映しているか、自己炎症性疾患や骨髄異形成の患者を優先的にスクリーニングすることによる選択バイアスを反映している可能性がある。
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Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population
David B. Beck, ,et al.
JAMA. 2023;329(4):318-324. doi:10.1001/jama.2022.24836
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2800661
キーポイント
Question 医療機関のコホートにおけるUBA1 変異体の有病率、浸透率、発現率はどのようなものか？結果 163,096人を対象としたこの後ろ向き観察研究では、11人（13,591人に1人）がUBA1疾患原因変異体を保有し、すべての参加者が、自己免疫、肺、皮膚などの幅広い臨床症状とともに血液学的特徴を有していました。本研究は、VEXAS（vacuoles, E1-ubiquitin-activating enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）症候群の有病率の推定と臨床症状の説明を提供するが、一般人口の有病率と表現型スペクトルをより明確にするためには、非選択的かつ遺伝的に多様な集団においてさらなる研究が必要である。
要約
【重要性】 VEXAS (vacuoles, E1-ubiquitin-activating enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndromeは、UBA1の体細胞変異によって引き起こされるリウマチおよび血液学的特徴を有する疾患である。UBA1の体細胞変異は、様々な臨床症状を引き起こす。本疾患の有病率、浸透率、臨床的特徴に関する知識は、既知の表現型に基づく確認バイアスのために制限されてきた。
【目的】 UBA1の病原性バリアントの有病率および関連する臨床症状を、ゲノム確認法を用いて非選択集団で明らかにすることである。
【デザイン、設定、および参加者】 この後ろ向き観察研究では、Geisinger MyCode Community Health Initiative内の163096人の参加者のエクソームデータにおけるUBA1の変種を評価した。臨床的表現型は、1996年1月1日から2022年1月1日までのGeisinger電子健康記録データから決定された。
【曝露】 エクソームシークエンスが実施された。
【主要評価項目および評価方法】評価項目は、体細胞UBA1変異の有病率、電子カルテのレビューにおける体細胞UBA1変異を有する個人のリウマチ、血液学、肺、皮膚学およびその他の所見の有無、検査データのレビュー、骨髄生検病理解析、およびin vitro酵素アッセイである。
【結果】参加者163,096人（平均年齢52.8歳、白人94％、女性61％）において、既知の病原性UBA1の位置に体細胞変異の可能性が高い11人が保有し、11人中11人（100％）がVEXAS症候群に一致する臨床症状を示した（男性9、女性2人）。11人中5人（45％）は、以前にVEXAS症候群と関連したリウマチおよび／または血液学的診断の基準を満たさなかった。しかし、全ての人に貧血（ヘモグロビン：平均7.8g/dL、中央値7.5g/dL）があり、そのほとんどは大球性（10/11［91％］）で血小板減少（10/11［91％］）を合併していた。同定された11名の患者のうち、男性1名にはVEXAS関連の徴候や症状の発現前に病原性バリアントが存在し、女性2名にはヘテロ接合型バリアントを伴う疾患が存在した。また、これまで報告されていなかったUBA1の変異体（c.1861A>T；p.Ser621Cys）が、症状のある患者で見つかり、in vitroデータから触媒作用の欠損と病原性が支持された。
疾患を引き起こすUBA1変異体は、無関連 13 591人に1人（95％CI、1:7775-1:23 758）、50歳以上の男性4269人に1人（95％CI、1:2319-1:7859）、50歳以上の女性26 238人に1人（95％CI、1:7196-1:147 669）であることが明らかにされた。
【結論と関連性】 この研究は、米国の単一の地域医療システムにおけるVEXAS症候群に関連するUBA1変形の有病率の推定と臨床症状の説明を提供する。一般集団の有病率と表現型スペクトルをより明確にするために、非選別で遺伝的に多様な集団における追加研究が必要である。
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