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ABRA：喘息・COPD好酸球性増悪へのベンラリズマブ単回投与は、全身性グルココルチコイド単独の標準治療に比べて優れている

Makisey

この研究以前の証拠
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪には、異なる生物学的クラスターまたはエンドタイプが存在することが示されている。好酸球性炎症は、喘息とCOPDの急性増悪の双方で共通して見られる特徴である。現在、急性増悪の治療には、国際的な喘息およびCOPDの急性増悪管理ガイドラインで推奨される全身性グルココルチコイドが使用されている。呼吸器疾患は、世界的に全身性グルココルチコイドの処方理由として最も一般的であり、その有害な影響は広く報告されている。一次および二次医療機関で行われた急性増悪のランダム化比較試験では、血中好酸球数を使用して全身性グルココルチコイドが不要な患者を特定できる有用性が示されている。しかし、血中好酸球数が高値で増悪リスクが最も高い患者においては、全身性グルココルチコイドに代わる治療法が存在しない。
2015年3月19日にPubMedを用いて、「randomised clinical trial」「exacerbations」「COPD」「asthma」「intervention with monoclonal antibodies」という検索語で、英語で発表された論文を検索した。Aaronらは、COPDの急性増悪の治療において、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）阻害薬である静脈内エタネルセプトとプレドニゾロンを比較した。また、Nowakらは、喘息の急性増悪治療において、全身性グルココルチコイドへの追加療法として静脈内ベンラリズマブを検討した。しかし、これらの研究では治療前に参加者のエンドタイプを特定しておらず、主要評価項目において統計的有意性には至らなかった。

この研究の付加価値
インターロイキン5受容体-αを標的とするモノクローナル抗体であるベンラリズマブは、好酸球を迅速に枯渇させる作用を持ち、喘息またはCOPDの増悪にかかわらず、好酸球性増悪の急性治療において治療失敗のリスクを低減した。現在の標準治療であるプレドニゾロン30mgを5日間投与する方法と比較して、ベンラリズマブ100mgを皮下注射単回投与することで、プレドニゾロンの有無にかかわらず90日間の治療失敗率を4分の1に低減し、必要な治療患者数（NNT）は4人であった。また、28日目における増悪症状も有意に改善した。

標準治療を受けた患者の約4分の3（74%）が90日以内にさらなる治療を必要とし、短期間のプレドニゾロン療法では好酸球性増悪の治療において十分な成果を達成できていない現状を示している。ベンラリズマブは急性イベントにおける単回注射として安全であり、喘息およびCOPDの急性増悪に対する生物学的根拠に基づく精密治療の可能性を示している。

利用可能な全ての証拠からの示唆

精密医療のアプローチにおいて、本研究は好酸球性増悪のエンドタイプを標的とし、生物学的に妥当な経路を通じてその有効性を第2相試験で示した。これまで急性増悪は、炎症に関連するエンドタイプや全身性グルココルチコイドの有害性が知られているにもかかわらず、画一的な全身性グルココルチコイド療法で対応されてきた。

本研究は、ベンラリズマブが喘息およびCOPDの好酸球性増悪に対する初の新しい治療法となり得ることを示しており、エンドタイプに基づく増悪治療の将来戦略を推進するべきであることを示唆している。



Treating eosinophilic exacerbations of asthma and COPD with benralizumab (ABRA): a double-blind, double-dummy, active placebo-controlled randomised trial

Ramakrishnan, S ∙ Russell, REK ∙ Mahmood, HR ∙ et al.
Lancet Respir Med.2024; published online Nov 27.

https://doi.org/10.1016/S2213-2600(24)00299-6

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(24)00299-6/fulltext

背景

喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪は重要な事象であり、重篤な疾患と関連している。好酸球性炎症は、喘息やCOPDの急性増悪時によく見られる治療可能な特徴である。我々は、好酸球性増悪の患者に対し、インターロイキン-5受容体-αを標的としたヒト化モノクローナル抗体であるベンラリズマブの単回投与が、プレドニゾロン（標準治療）と比較して臨床転帰を改善するか、あるいはプレドニゾロンとの併用でさらに効果を高めるかを仮説とした。

方法

**Acute exacerbations treated with BenRAlizumab trial (ABRA)**は、多施設共同、二重盲検、二重ダミー、アクティブ偽薬対照ランダム化試験であり、英国のオックスフォード大学病院NHS財団トラストおよびガイズ・アンド・セントトーマスNHS財団トラストで実施された。患者は両病院の緊急ケアクリニックおよび救急部門から募集された。喘息またはCOPDの急性増悪時に、血中好酸球数が300細胞/μL以上の成人を1:1:1の比率で以下の治療群に無作為に割り付けた。

  1. BENRA plus PRED群：プレドニゾロン30mgを1日1回5日間経口投与＋ベンラリズマブ100mgを皮下注射単回投与

  2. BENRA群：偽薬を1日1回5日間経口投与＋ベンラリズマブ100mgを皮下注射単回投与

  3. PRED群：プレドニゾロン30mgを1日1回5日間経口投与＋偽薬を皮下注射単回投与

無作為化は中央集中型のインタラクティブなコンピュータランダム化サービスを用いて実施された。患者およびデータ収集に関与する研究スタッフは全員、血液検査結果および治療割り付けについて盲検化された。主要評価項目は、治療失敗率（90日間）および28日目の総合ビジュアルアナログスケール（VAS）症状スコアであり、意図治療集団においてプレドニゾロン単独群とベンラリズマブ群を比較して解析した。本試験はClinicalTrials.gov（NCT04098718）に登録されている。

結果

2021年5月13日から2024年2月5日までの間に287人が試験参加基準のスクリーニングを受けた。129人は増悪の発症が捉えられなかった、または好酸球排除基準を満たさなかったため除外された。最終的に158人が喘息またはCOPDの好酸球性急性増悪時に無作為化され、86人（54%）が女性、72人（46%）が男性で、平均年齢は57歳（範囲18～84歳）であった。53人がPRED群、53人がBENRA群、52人がBENRA plus PRED群に割り付けられた。

90日目において、治療失敗はPRED群で39人（74%）、ベンラリズマブ群では47人（45%）であった（オッズ比0.26［95%CI 0.13–0.56］；p=0.0005）。28日目のVASスコアの平均差は49mm（95%CI 14–84；p=0.0065）で、ベンラリズマブ群が優れていた。致死的な有害事象はなく、ベンラリズマブは良好に耐容された。特筆すべきは、高血糖および副鼻腔炎または副鼻腔感染症がプレドニゾロン治療薬に関連する有害事象であった点である。

解釈

ベンラリズマブは好酸球性急性増悪の治療として使用でき、プレドニゾロン単独の標準治療よりも優れた成果を達成する。この結果は、喘息およびCOPD増悪の好酸球性エンドタイプに対する新たな治療法を提供するものである。

資金提供

アストラゼネカ社。

序文要約

  • 好酸球性炎症は、気道疾患における治療可能な特徴である。

  • 好酸球性エンドタイプは、COPD増悪の最大30%、喘息増悪の約50%で見られる。

  • COPD増悪時の好酸球を標的とした全身性グルココルチコイド療法は効果的であるとされるが、好酸球性炎症を有する患者では増悪のリスクが高く、グルココルチコイドへの繰り返しの曝露が生じる可能性がある。

  • グルココルチコイド療法の累積的な有害性を軽減するため、より害の少ない代替治療が急務である。

  • ベンラリズマブはインターロイキン5受容体-α（IL-5Rα）を標的としたヒト化モノクローナル抗体であり、好酸球を迅速に枯渇させる作用を持つ。慢性好酸球性喘息の長期増悪予防管理において承認されている。

  • 慢性好酸球性COPDの管理において、血中好酸球数が300細胞/μLを超える頻回増悪群においてベンラリズマブの有効性が事後解析で示されている。

  • 基礎炎症エンドタイプに関係なく喘息増悪を静脈内ベンラリズマブで治療する試みは、以前に失敗した。

  • 全身性グルココルチコイドが禁忌の患者において、好酸球性炎症が存在する場合には、単回のベンラリズマブ注射が急性喘息に効果を示すことが症例報告で示されている。

  • 本研究では、好酸球性増悪のエンドタイプと生物学的経路を標的とし、ベンラリズマブの皮下注射単回投与または全身性グルココルチコイド（プレドニゾロン）との併用が、全身性グルココルチコイド単独の標準治療に比べて優れていると仮定した。

研究方法：

ABRA試験の研究デザインと参加者

  • 試験概要

    • ABRA試験は、喘息およびCOPD急性増悪に対する第2相、多施設共同、ランダム化、二重盲検、二重ダミー、アクティブ偽薬対照試験である。

    • 試験は英国の2つの大規模病院（オックスフォード大学病院NHS財団トラストとガイズ・アンド・セントトーマスNHS財団トラスト）で実施され、テムズバレーおよび南東イングランド地域から患者を募集した。

    • 試験はオックスフォード大学が主催し、倫理委員会と国民保健研究機構（NIHR）の承認を得た。

  • 参加基準

    • 対象：18歳以上の成人。

    • COPD患者：喫煙歴10パックイヤー以上、気管支拡張後のFEV1/FVC比が0.7未満。

    • 喘息患者：喫煙歴10パックイヤー未満、可変性気流制限の証拠（FEV1の変化率≥12%など）。

    • 排除基準：介入薬へのアレルギー、他の重篤な肺疾患、長期免疫抑制治療、心血管疾患や腎疾患の不安定性、長期酸素療法が必要な呼吸不全、妊娠など。

  • ランダム化とマスキング

    • 全ての増悪は、標準ガイドラインに基づき、全身性グルココルチコイドが必要と判定された後にランダム化された。

    • 血中好酸球数が300細胞/μL以上の患者のみがランダム化対象となった。

    • 1:1:1の比率で以下の治療群に無作為に割り付け：

      1. PRED群：プレドニゾロン30mgを5日間経口投与＋偽注射。

      2. BENRA群：ベンラリズマブ100mgを単回皮下注射＋偽薬を5日間経口投与。

      3. BENRA plus PRED群：プレドニゾロン30mgを5日間経口投与＋ベンラリズマブ100mgを単回皮下注射。

    • 薬剤の色や形状を一致させ、患者と研究者の両方を盲検化。

  • 手順

    • 増悪時に救急外来や緊急ケアクリニックで患者を評価し、ランダム化後、7日目、14日目、28日目、90日目に追跡調査を実施。

    • すべての訪問でスパイロメトリー、呼気一酸化窒素測定、患者報告アウトカム質問票を収集。

  • アウトカム

    • 共同一次アウトカム

      1. 90日以内の治療失敗率（死亡、入院、追加治療の必要性）。

      2. 28日目の総VAS（視覚的アナログスケール）症状スコア。

    • 二次アウトカム

      • 30日以内の治療失敗率、FEV1、PEF、質問票スコア（ACQ-7、ACT、CATなど）。

    • すべての患者の有害事象および重篤な有害事象を記録。

  • 統計解析

    • 治療失敗率はロジスティック回帰で解析し、治療間のオッズ比（OR）を算出。

    • VASスコアは反復測定用混合モデルで解析。

    • 試験サンプルサイズは90%の検出力で計算され、各群53人が必要とされた。

  • 資金提供の役割

    • 資金提供者（アストラゼネカ）は試験デザイン、データ収集、解析、解釈には関与していない。

患者背景

  • 試験期間：2021年5月13日～2024年2月5日。

  • 287名が募集され、158名がランダム化された（好酸球数300細胞/μL以上、喘息またはCOPDの急性増悪）。

  • 平均年齢57歳（範囲18–84歳）、女性54%、男性46%、95%が白人。

  • 喘息患者56%、COPD患者32%、両方の疾患を持つ患者12%。

  • 喫煙状況：非喫煙者40%、元喫煙者51%、現在喫煙者9%。

  • ランダム化後の群分け：

    • PRED群：53名（プレドニゾロンのみ）。

    • BENRA群：53名（ベンラリズマブのみ）。

    • BENRA plus PRED群：52名（ベンラリズマブ＋プレドニゾロン）。

治療失敗率

  • 90日以内の治療失敗率：

    • PRED群：74%。

    • BENRA群：47%。

    • BENRA plus PRED群：42%。

  • ベンラリズマブ群（BENRAおよびBENRA plus PRED）はPRED群より有意に治療失敗リスクが低い（OR 0.26; p=0.0005）。

  • 治療失敗を防ぐために必要な治療人数（NNT）：4。

症状改善

  • 28日目の総VASスコア（症状評価）：

    • ベンラリズマブ群でPRED群より有意に改善（差49 mm; p=0.0065）。

  • MRC呼吸困難スコア：ベンラリズマブ群で有意な改善（差0.39; p=0.013）。

  • 喘息特異的スコア：

    • ACQ7：有意な改善（差0.5; p=0.029）。

    • AQLQ：有意な改善（差0.53; p=0.035）。

    • ACT：改善は見られたが有意ではなかった（差1.6; p=0.12）。

  • COPD評価スコア（CAT）：90日目にベンラリズマブ群で臨床的に意味のある改善が見られるが有意ではなかった（差3.6; p=0.27）。

治療失敗までの時間

  • ベンラリズマブ群ではPRED群よりも治療失敗までの時間が有意に長い（HR 0.39; p=0.0003）。

  • ベンラリズマブ単独と併用群間では差がなかった。

肺機能

  • すべての治療群でFEV1、FVC、PEFが改善。

  • PRED群とベンラリズマブ群間で28日目の肺機能改善に差はなかった。

有害事象

  • 安全性評価では、治療群間で重大な差は認められなかった。

  • 詳細な有害事象データは補足資料に記載。

結論

  • ベンラリズマブは、喘息およびCOPDの好酸球性急性増悪において、プレドニゾロン単独治療よりも効果的であり、安全性も確認された。

  • ベンラリズマブは新たな治療オプションとして期待される。

Discussion

研究の主な結果

  • 喘息またはCOPDの好酸球性急性増悪において、ベンラリズマブの単回皮下注射（プレドニゾロン併用または単独）は、以下の効果を示した：

    • 治療失敗率を減少。

    • 初回増悪イベントまでの期間を延長。

    • 呼吸器症状および疾患特異的な健康の質を改善。

  • 現在の急性増悪治療（全身性グルココルチコイドと抗生物質）は限られた臨床試験データに基づいており、治療失敗率や死亡率に課題がある。

ベンラリズマブの利点

  • ベンラリズマブは全身性グルココルチコイドの累積投与量を削減し、副作用や併存疾患のリスクを低減。

  • 好酸球性急性増悪の治療において、治療失敗率を74%削減（NNT: 4）。

  • 呼吸器症状や患者報告アウトカムにおいて有意な改善を示した。

現在の治療との比較

  • 全身性グルココルチコイドは、COPDの治療失敗率を40%から30%に低下させるが、ベンラリズマブはより大きな改善をもたらした。

  • グルココルチコイド単独治療では、治療失敗率が予想以上に高い（74%）ことが確認され、より効果的な治療の必要性が示唆された。

課題と限界

  • 患者の一部（8分の1）が救急外来から募集されたが、重症患者の早期治療効果に関するデータは不足している。

  • 喘息とCOPDの増悪を個別に評価するには統計的な検出力が不足していた。

  • 他の生物学的製剤の急性治療効果は未検討であり、さらなる研究が必要。

患者アウトカムと精密医療への影響

  • ABRA試験は、治療失敗の防止だけでなく患者症状の改善を共同一次評価項目とした。

  • 症状改善は肺機能の改善と独立しており、患者中心のアプローチが支持された。

  • 精密医療のパラダイムに基づき、好酸球性エンドタイプに焦点を当てた新たな治療法の実現可能性を示した。

将来の方向性

  • ベンラリズマブの重症患者における効果と、入院や再入院の医療負担軽減に関する研究が必要。

  • 他の生物学的製剤の迅速な作用機序に基づく治療効果を評価するさらなる試験が望まれる。

競合利益

  • 一部の研究者は製薬会社から資金提供や講演料を受け取っているが、本研究に直接影響を与える利益相反はないとされている。

データ共有

  • データは対応著者への書面による申請後、委員会の評価を経て共有可能。データ共有契約が必要。

結論

  • ABRA試験は、好酸球性急性増悪の治療可能な特徴を初めて標的とし、ベンラリズマブが有効であることを示した。


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