miRNAと呼吸器系疾患

2024年10月8日 10:25

まず、DNAからprimary miRNA(pri-miRNA)と呼ばれるループ構造を持つRNA鎖が転写されます。

次にDroshaという酵素によってこのループ構造が切断され二重鎖RNAとなり、さらにDicerによって切断され、短い二重鎖RNAができます。この短い二重鎖RNAのうちのmRNAと相補的配列をもつ一本がmiRNAなのです。

miRNAは複数のタンパク質と複合体を形成し、mRNAの3’末端非翻訳領域と結合して遺伝子発現を抑制します。

miRNAと似た作用機構をもつものにsiRNAがあります。

siRNAは目的のmRNAと完全に結合することで遺伝子発現を抑制しますが、miRNAは部分的にしか結合しないのでミスマッチを含む不完全な相補鎖でも翻訳阻害を引き起こすことが知られています。

さらにsiRNAがタンパク質への翻訳領域のmRNAと結合するのに対し、miRNAは非翻訳領域の遺伝子発現を調節する領域から転写されたmRNAと結合します。

MicroRNAの生合成と作用機序。
典型的なmiRNAの生合成は、pri-miRNA転写産物の生成から始まる。マイクロプロセッサ複合体（DroshaとDiGeorge症候群クリティカルリージョン8（DGCR8）で構成される）がpri-miRNAを切断して前駆体miRNA（pre-miRNA）を生成する。
pre-miRNAはExportin5/RanGTP依存的に細胞質へ輸送され、成熟miRNA二本鎖を生成するように処理される。最終的に、成熟miRNA二本鎖の5pまたは3pのいずれかがArgonaute（AGO）タンパク質ファミリーに取り込まれ、miRNA誘導性サイレンシング複合体（miRISC）を形成する。
非典型経路では、shRNA（スモールヘアピンRNA）がまずマイクロプロセッサ複合体によって切断され、Exportin5/RanGTPを介して細胞質に輸送される。これらはDicer非依存的でAGO2依存の切断によりさらに処理される。
ミアトロン（mirtrons）や7-メチルグアニンキャップ（m7G）付きpre-miRNAは細胞質での成熟にDicerを必要とするが、核と細胞質間のシャトルにおいて異なる経路を取る。
ミアトロンはExportin5/RanGTPを介して輸出され、m7G-pre-miRNAはExportin1を介して輸出される。
すべての経路は最終的に機能的なmiRISC複合体の形成に至る。
多くの場合、miRISCは標的mRNAに結合し、eIF4F複合体に干渉することで翻訳抑制を誘導する。その後、Argonauteに結合したGW182ファミリータンパク質がpoly(A)-デアデニラーゼPAN2/3およびCCR4-NOTをリクルートする。
PAN2/3はデアデニレーションを開始し、CCR4-NOT複合体がこのプロセスを完了し、デキャッピング複合体によって標的mRNAのm7Gキャップが除去される。
デキャップされたmRNAは、エキソリボヌクレアーゼXRN1による5'−3'分解を受ける場合がある。Hayderら（26）より改変。

2024年のノーベル生理学・医学賞は、細胞がどのタンパク質を作るかを制御する小さなRNA分子に関する研究に対して、2人の科学者に授与された。
マサチューセッツ大学医科大学のVictor Ambros氏とハーバード大学医科大学およびマサチューセッツ総合病院のGary Ruvkun氏が、マイクロRNAの発見と転写後の遺伝子調節における役割に対して賞を受けた。
受賞者は11百万スウェーデンクローナ（約81万ポンド）を等分に分け合う。
彼らの研究は、すべての細胞が同じDNAを持っているにもかかわらず、異なるタンパク質を生成し、異なる特徴を持つ理由を解明する助けとなった。たとえば、神経細胞と筋細胞は異なる機能に特化している。
ノーベル委員会副委員長のOlle Kämpe氏は、マイクロRNAの発見は遺伝子調節の新しい予期せぬメカニズムをもたらしたと述べた。
マイクロRNAは胚発生、正常な細胞生理学、がんなどの疾患の理解に重要である。
遺伝情報は細胞の核内にDNAとして保存され、タンパク質を作るためにはDNAの一部がmRNAとしてコピーされ、その指示が細胞内のタンパク質製造機構に運ばれる。
Ambros氏とRuvkun氏の研究により、マイクロRNAがmRNAに結合してタンパク質の生成を防ぐ仕組みが明らかになった。
以前はマイクロRNAが特定の種に限られた現象と考えられていたが、後に人間にも多数のマイクロRNAが存在することが発見された。
マイクロRNAはmRNAの分解を引き起こすこともでき、1つのmRNAが複数のマイクロRNAによって調節され、遺伝子調節の頑健なシステムが構築されている。
Ambros氏とRuvkun氏は、2002年にノーベル賞を受賞したRobert Horvitz氏の研究室で同時期に博士研究員として研究を行った。
ノーベル賞受賞者のVenki Ramakrishnan教授は、この受賞は小さなRNAがどの遺伝子が異なる細胞で発現するかを調節することを示し、新たな生物学分野を開拓したと歓迎した。
一方で、David Baulcombe氏が今回の賞に含まれていないことを残念とした。
ノーベル委員会の書記長Thomas Perlmann氏は、Ruvkun氏に月曜日の朝、電話で連絡を取り、受賞を伝えたが、Ambros氏にはまだ連絡がついていない。

こんにちは、デイブ・バーテルです。私はホワイトヘッド研究所のメンバーであり、MITの生物学の教授で、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究者です。今日は、マイクロRNAについてお話ししたいと思います。

マイクロRNAは、より長い転写物からプロセスされる小さなRNAで、これらの長い転写物は互いに折り返してヘアピン構造を形成します。このヘアピンは、AとU、GとC、時にはGとUの間でワトソン・クリックの塩基対を形成します。そして、これらの小さなRNAはプロセスされると非常に短いため、タンパク質をコードすることはできませんが、細胞内で非常に重要な役割を果たしています。それは遺伝子の調節です。

遺伝子調節が重要である理由の一つは、これが細胞を互いに異なるものにするからです。私たちの体には多くの異なる細胞タイプがありますが、すべての細胞は同じ遺伝子を持っています。それでは、神経細胞が筋細胞や脂肪細胞と異なるのはなぜでしょうか。それは遺伝子が異なるのではなく、これらの遺伝子がどのように使われるかが異なるのです。つまり、ある細胞では遺伝子がオフになり、他の細胞ではオンになっており、遺伝子発現の量が異なるのです。これが、細胞を互いに異なるものにする主な要因です。

私たちは現在、マイクロRNAが人間の遺伝子の大部分を調節していることを知っています。この調節は、正常な細胞だけでなく、病気の細胞や癌細胞にとっても重要です。

人間の生物学や病気に重要な影響を与える多くの発見と同様に、最初のマイクロRNAは人間ではなく、モデル生物で発見されました。この場合、モデル生物は線虫である**C. elegans**（シーエレガンス）で、しばしば動物の発生を研究するために使用されます。

1993年、ビクター・アンブロースの研究室は、小さなRNAである**lin-4 RNA**を報告し、これが**lin-14 mRNA**に結合してタンパク質の産生を減少させることを結論付けました。

7年後、ゲイリー・ルービンの研究室は、もう一つの小さなRNAである**let-7 RNA**を発見しました。これも発生のタイミングに関与しており、特に幼虫の第4ステージから成体への発達に重要であることが明らかになりました。さらに、このlet-7 RNAは、ハエやヒト、他の動物にも見られることが確認され、より広い進化の過程でも保存されていると考えられました。

その後、トム・ツーシャの研究室、私の研究室、ビクター・アンブロースの研究室は、これらの小さなRNAが実際にはさらに多くのRNAセットの一部であることを発見しました。これらのRNAの多くは、特定の組織や細胞タイプでのみ発現され、発生のタイミングに限らず、他の役割も果たしている可能性があると考えられています。

これらの発見により、私たちはこれらの小さなRNAを「マイクロRNA（microRNA）」と名付けました。このクラスの小さなRNAが非常に多く存在し、人間では数百種類、線虫やハエでも100種類以上存在することが明らかになると、研究者たちは非常に興奮しました。そして、これらのマイクロRNAは、発生のタイミングだけでなく、他の多くの遺伝子の調節にも関与している可能性があると考えられるようになりました。

その後、世界中の多くの研究室がこの小さなRNAに関する研究を始め、これまでにマイクロRNAに関する25,000本以上の論文が発表されています。これらの論文から多くの重要な発見がなされています。

この講演の残りの部分では、これらのマイクロRNAがどのように作られるのか、どのように標的を認識するのか、そしてそれらがどのような役割を果たしているのかについて、簡単に概説したいと思います。

まず、マイクロRNAがどのように作られるのかを説明します。動物においては、マイクロRNAは最終的に「アルゴノート（Argonaute）タンパク質」という場所に結合します。これを略して「Ago」と呼びます。また、2つのエンドヌクレアーゼである「Drosha」と「Dicer」がマイクロRNAの生成に関与します。

最初のステップでは、マイクロRNAは、メッセンジャーRNA（mRNA）を生成するのと同じポリメラーゼによって転写され、長い一次転写産物として作られます。この一次転写産物が細胞核内で「Drosha」とそのパートナーである「Pasha」によって認識され、ヘアピン構造の一部が切断されます。次に、この切断されたヘアピンは「Exportin-5」という複合体の助けを借りて細胞質へ移動し、そこで「Dicer」によってループ部分が切り取られます。この過程を経て、二重らせん状の前駆体マイクロRNAが生成され、一方の鎖が「アルゴノート」タンパク質に結合されてサイレンシング複合体が形成されます。

このようにして、マイクロRNAは標的のメッセンジャーRNA（mRNA）を見つけ、その翻訳を抑制するか、mRNAを分解することで遺伝子の発現を調節します。

マイクロRNAの一次転写産物はさまざまな形を取り、一部の遺伝子では1つのヘアピン構造しか作りませんが、他の遺伝子では複数のヘアピン構造が含まれており、それぞれが別々のマイクロRNA遺伝子と見なされます。また、マイクロRNAの一次転写産物が、メッセンジャーRNAの前駆体としても機能する場合があり、その場合、スプライシングされたイントロンがヘアピン構造を形成し、マイクロRNA経路に進みます。

いくつかのケースでは、「Drosha」または「Dicer」をスキップしてマイクロRNAが処理されることもあります。例えば、赤血球の発達に関与する重要なマイクロRNAは、「Dicer」を使用せず、直接「アルゴノート」タンパク質に結合して処理されます。

要するに、マイクロRNAの経路は、これらの短いヘアピン構造を通じて進行し、他のRNAサイレンシング経路とは異なった特徴を持っています。例えば、「siRNA」経路では、2本の長いRNA鎖が形成され、多くの小さな二重らせん状のRNA（siRNA）が生成されますが、これはマイクロRNA経路とは異なります。

このように、マイクロRNAは多くの生物で保存されており、例えば**miR-1**はヒトやハエ、線虫の筋肉で発現していることが知られています。このRNAは、進化の過程で保存されており、筋肉の発達に重要な役割を果たしています。

次に、同一種内で関連するマイクロRNAも存在します。例えば、ヒトには**miR-1**ファミリーに3つの異なるメンバーがあり、これらのマイクロRNAは非常に類似した機能を持っています。

全体として、ヒトには277種類のマイクロRNA遺伝子が存在し、それらは他の哺乳類にも保存されています。これらは153の保存されたファミリーに分類されており、多くのマイクロRNAが進化の過程で保存されていることがわかります。

また、保存されていないマイクロRNAも多く存在しますが、それらの多くは低レベルで発現しているため、具体的な役割が不明です。これらのマイクロRNAの一部は進化の過程で一時的に発生し、重要な機能を持たないまま消失する可能性があります。しかし、高い発現レベルを持つものは、特定の種において重要な機能を果たしているかもしれません。

次の部分では、マイクロRNAの役割や遺伝子の調節についてさらに詳しく説明していきます。

保存されているマイクロRNAの役割を調べるための重要な手法の1つは、これらがどの遺伝子を標的にしているのか、つまりどの遺伝子の発現を制御しているのかを予測することです。この作業は、植物の場合は比較的簡単でした。なぜなら、植物ではマイクロRNAが一部のメッセンジャーRNAに非常に広範かつ保存されたペアリングを持っており、そのペアリングによってメッセンジャーRNAが切断されることがわかっていたからです。アルゴノートタンパク質がメッセンジャーRNAを切断し、タンパク質の産生を効率的に減少させるのです。

私の好きな例は、植物の発生に関与する**fabulosa（ファビュローサ）**という遺伝子のケースです。この遺伝子に変異が生じると、葉が放射状に対称になり、成長が抑制されることが知られていました。元々はこの変異がタンパク質の機能を変えるためだと考えられていましたが、実際には、この変異がマイクロRNA**miR-166**とのペアリングを妨げることが原因だとわかりました。変異が生じると、マイクロRNAが標的に結合できなくなり、正常な発生が阻害されることが実験で確認されました。このような実験により、植物発生においてマイクロRNAの調節が非常に重要であることが示され、多くの例で同様の結果が得られています。

次に、動物の場合を見てみると、植物とは少し異なります。動物では、数十例においてマイクロRNAとメッセンジャーRNAの間に非常に広範なペアリングが見られ、これによりメッセンジャーRNAの切断が起こることが確認されています。この切断が起こると、タンパク質の産生が著しく減少します。しかし、動物の場合は、植物のような広範なペアリングではなく、より短い「シード配列」と呼ばれる部分が標的認識の鍵となります。このシード配列は、マイクロRNAの2番目から7番目のヌクレオチドの配列で、これが標的メッセンジャーRNAの3' UTR（未翻訳領域）に結合します。このシード配列のペアリングに加えて、ヌクレオチド1の前にあるAや、ヌクレオチド8のペアリングがさらに強力な標的認識サイトを形成することがあります。

動物のマイクロRNAによる標的認識は、シード配列を基盤としたパターンが保存されているため、このパターンを計算的に解析することで、多くの保存された標的を予測することができます。実際、ヒトにおいては、マイクロRNAのシード配列に対する保存されたターゲットが数百にも及ぶことが確認されています。これにより、マイクロRNAが細胞内で非常に広範な遺伝子の発現調節に関与していることが明らかになりました。

さらに、マイクロRNAが1つのメッセンジャーRNAに対して複数の標的サイトを持っていることが多く、複数のマイクロRNAが協力してメッセンジャーRNAの発現を抑制することがあります。これにより、マイクロRNAが多くの異なる細胞型で多様な遺伝子発現パターンを形成することが可能になります。

このように、マイクロRNAが広範囲にわたる標的遺伝子を調節することが分かり、私たちのマイクロRNAに対する理解は大きく進展しました。この発見は、マイクロRNAが発生や病気、特にがんの発症に深く関与していることを示しています。ヒトのメッセンジャーRNAの60%以上がマイクロRNAによって調節されていると考えられており、これはマイクロRNAが細胞内の遺伝子発現において極めて重要な役割を果たしていることを示唆しています。

次に、マイクロRNAがどのように遺伝子発現を抑制するのか、そのメカニズムについて説明します。マイクロRNAが標的のメッセンジャーRNAに結合すると、サイレンシング複合体が形成され、これがメッセンジャーRNAの翻訳開始を阻害するか、メッセンジャーRNAのポリA尾部を短縮させて分解を促進します。この過程は、メッセンジャーRNAを効率的に破壊し、タンパク質の産生を減少させます。

このようにして、マイクロRNAは多くの異なる細胞型で複雑な遺伝子発現パターンを形成し、正常な細胞機能や発生の過程を調節しています。また、マイクロRNAの調節が破綻すると、がんを含む多くの疾患が引き起こされることが知られています。

例えば、**miR-17-92クラスター**は、肺がんやリンパ腫などの腫瘍で過剰に発現していることが確認されており、がんの形成を促進する「オンコジェン」の役割を果たしていると考えられています。逆に、他のがんでは特定のマイクロRNAが欠失しており、これが「腫瘍抑制遺伝子」として機能していることが示されています。

また、マイクロRNAによる遺伝子調節が破綻する例として、染色体の転座が挙げられます。例えば、染色体3番と12番の転座により、**HMGA2**遺伝子が本来持っている3' UTRが欠失し、その結果、**let-7**マイクロRNAによる調節が失われ、腫瘍形成が促進されることが知られています。

このように、マイクロRNAの機能や調節がヒトの生物学や疾患において重要な役割を果たしていることがますます明らかになってきています。この分野は非常にエキサイティングであり、今後も多くの発見が期待されています。

以上で、マイクロRNAに関する基本的な説明を終わります。続く2つの講義では、マイクロRNAの影響を測定するための実験や、マイクロRNAの機能についてさらに詳しく説明します。ご清聴ありがとうございました。

Perplexity解説

マイクロRNA（miRNA）は、転写後レベルで遺伝子発現を調節する重要な役割を果たす小さな非コードRNA分子である。1993年の発見以来、miRNAに関する研究は、さまざまな生物学的プロセスにおけるその重要な影響と、医療分野における潜在的な応用を明らかにしてきた。## マイクロRNAに関する主な知見
【生成過程と機能】マイクロRNAは約19〜24ヌクレオチドの長さであり、長い前駆体分子から生成される[1]。これらは主に、標的メッセンジャーRNA（mRNA）の3' 非翻訳領域（UTR）にある相補的な配列に結合し、翻訳抑制またはmRNAの分解を引き起こす[1]。このメカニズムにより、miRNAは広範な遺伝子の発現を細かく調整でき、ヒトの遺伝子の約30％を調節することが示されている[5]。
【細胞プロセスにおける役割】マイクロRNAは、以下を含むさまざまな細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすことが明らかにされている：- 細胞周期の調節- 分化- 増殖- アポトーシス- 幹細胞の維持- エネルギー代謝- 免疫応答[5]
【疾患への関与】miRNAの発現異常は、多くの病的状態、特にがんに関連している。特定のmiRNAの特徴は、がんの種類や進行、転移形成に関連付けられている[3]。例えば、miR-17-92クラスターは、肺がん、子宮内膜がん、肝細胞がんなど、さまざまながんにおいて発がん性を持つ役割があることが示されている[5]。## 実践的意義
【疾患のバイオマーカーとしての利用】miRNAの最も有望な応用の1つは、疾患の診断、予後、治療反応のモニタリングにおけるバイオマーカーとしての利用である[2]。体液中の循環miRNAは、以下の利点を持つ：1. 高い安定性2. サンプルの広範な入手可能性3. 個別化医療への応用の可能性[3]miRNAの発現プロファイルは、疾患の認識、診断、予後をサポートし、治療選択にも貢献する[3]。
【治療標的としての利用】マイクロRNAは、がん、C型肝炎、心臓異常など、さまざまな疾患に対する治療標的としても積極的に研究されている[2]。その多面的な性質は、複数の要因による疾患や、現在効果的な治療法がない疾患の治療において特に魅力的である[2]。
【薬剤耐性の調節】研究では、miRNAが化学療法薬に対する耐性の誘導に重要な役割を果たしており、がん死の90％以上に関連していることが示されている[5]。miRNAを介した薬剤耐性のメカニズムを理解することは、がん治療の改善につながる可能性がある。
【関節リウマチ研究】関節リウマチ（RA）において、miRNAは疾患の発症や進行に関与していることが明らかにされている[4]。RAにおけるmiRNAの異常調節に関する研究は、疾患の進行および新たな治療標的について新たな洞察をもたらしている[4]。
【臨床試験】いくつかの臨床試験、特に第4相の試験が完了しているか、進行中であり、糖尿病、冠動脈疾患、乳がん、てんかんなどの健康状態におけるmiRNAプロファイルを評価している[2]。これらの研究は、miRNAをバイオマーカーおよび潜在的な治療標的として使用することを検証することを目的としている。結論として、マイクロRNAの発見と継続的な研究は、遺伝子調節や疾患のメカニズムに対する理解を大幅に拡大した。バイオマーカーや治療標的としての潜在的な応用は、さまざまな医療状態における疾患の診断、予後、治療の改善に向けた有望な道を開いている。
参照；

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4013251/
[2] https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2019.00478/full
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8277234/
[4] https://www.nature.com/articles/s41413-023-00244-1
[5] https://tcr.amegroups.org/article/view/41658/html
[6] https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2018.00402/full
[7] https://www.mdpi.com/2073-4409/9/2/276
[8] https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/microrna

この短い動画では、マイクロRNAについて説明する。マイクロRNAは、遺伝子発現の調節に重要な役割を果たす非コードRNAの一種である。マイクロRNAの主な機能は、遺伝子調節ネットワークに関与することである。例えば、脳の発達に関与し、癌にも関与している。また、大規模な遺伝子ネットワークの調節にも関わる。これらについて、この動画で解説する。

まず、マイクロRNAがどのように機能するかを見ていこう。私たちのゲノムには、マイクロRNAのために専用の遺伝子が存在する。これらの遺伝子はタンパク質をコードせず、マイクロRNAをコードする。この種の遺伝子から最初に出てくる転写産物は、一次マイクロRNA転写産物（pri-miRNA）と呼ばれる。この一次マイクロRNA転写産物は、DroshaやDGCR8（またはPasha）という酵素の助けを借りてさらに処理される。こうして生成された前駆体マイクロRNA（pre-miRNA）は、Exportin5複合体の助けを借りて細胞核外へと移動する。細胞質に出た後、Dicerと呼ばれる酵素と共に組み立てられ、最終的にループ構造を切断される。マイクロRNAの二本鎖が形成され、このうちの一方がArgonauteタンパク質と結合し、RNA誘導性サイレンシング複合体（RISC）を形成する。この複合体は特定のmRNAの領域に結合し、ほとんどの場合、mRNAの分解を引き起こす。これが、マイクロRNAがどのように機能するかの概要であるが、実際にはさらに複雑なプロセスが関与している。

最も単純なレベルでは、1つのマイクロRNA遺伝子から1つのマイクロRNAが生成される場合もあるが、1つの遺伝子から複数のマイクロRNAやマイクロRNA配列が出てくる場合もある。また、マイクロRNAがタンパク質コード遺伝子のイントロンの一部として存在することもある。マイクロRNAは、細胞内のさまざまな場所に結合することができるが、一般的には3'非翻訳領域（3'UTR）に結合することが多い。一部のケースでは、5'非翻訳領域（5'UTR）に結合することもあるが、それは稀である。

では、マイクロRNAがどのように遺伝子発現を調節するかを説明する。マイクロRNAは、まずmRNAを分解することによってその量を減少させる。RISCと結合し、mRNAを切断することで、生成されるタンパク質の量が減る。また、マイクロRNAは翻訳を妨害することで遺伝子発現を抑制することもできる。例えば、3'UTRに結合するがmRNAを切断せず、リボソームの進行を妨げることで翻訳を停止させることがある。

さらに、マイクロRNAは組織特異的および細胞特異的に存在する。例えば、あるマイクロRNAは上皮細胞には存在しないが、神経細胞には存在する可能性がある。また、ほぼすべての細胞に存在するマイクロRNAもあれば、特定の細胞型にのみ存在するものもある。これらの機能や存在状況に応じて、マイクロRNAはさまざまな細胞タイプで遺伝子調節ネットワークを調節する。

具体例として、幹細胞から上皮細胞や神経細胞などの異なる細胞への分化が挙げられる。ここで、マイクロRNAがどのように細胞の運命決定に関与するかが明らかになる。例えば、マイクロRNA Xが存在すると、特定の遺伝子調節ネットワークを抑制し、もう一方のネットワークが優勢になり、その結果、細胞は上皮細胞への分化が促進される。

マイクロRNAは細胞内だけでなく、脳脊髄液などの体液中にも存在する。例えば、miR-204は脳の幹細胞の静止状態を調節し、脳の発達に重要な役割を果たすことが示されている。さらに、癌においてもマイクロRNAは重要な役割を果たしており、腫瘍サンプルから得られた小RNAの解析によって、いくつかのマイクロRNAがアップレギュレーションされることが確認されている。今後、これらのマイクロRNAが細胞分裂の動態にどのように影響するかについても研究が進められるだろう。

最後に、マイクロRNAの研究方法について紹介する。マイクロRNAは小RNAシーケンシングによって検出できるが、コストがかかるため、特定のマイクロRNAを調べる場合は定量的リアルタイムPCRが感度の高い代替手段となる。また、蛍光原位ハイブリダイゼーションにより、細胞内でのマイクロRNAの局在を確認することも可能である。リポーターアッセイも使用され、リポータージーンの翻訳量からマイクロRNAの影響を推測できる。
後略

呼吸器疾患においてperplexityチェック

マイクロRNA（miRNA）は、さまざまな呼吸器疾患の発症、進行、調節において重要な役割を果たしている。miRNAは、肺機能や疾患の病因に関わる多くの側面に関与している。

肺の発達と恒常性の調節

miRNAは、正常な肺の発達と恒常性の維持に不可欠である。例えば、miR-17-92クラスターは胚の肺で高発現し、発達が進むにつれてその発現が減少する。肺の発達中にmiRNAの発現が乱れると、低形成肺や終末細気管支の欠如などの異常が生じる可能性がある。

呼吸器疾患の病因への関与

miRNAは、以下のような複数の呼吸器疾患の病因に関与していることが示されている：

喘息およびCOPD: これらの疾患では、異常なmiRNA発現プロファイルが観察されており、炎症、気道のリモデリング、免疫応答に影響を与える。例えば、miR-221-3pは喘息における炎症プロセスに関与しており、miR-218はCOPDにおける粘液過分泌に関与している。

肺癌: miRNAの異常な発現は、肺癌の発症と進行に関連している。例えば、miR-199bやmiR-218は、喫煙者や肺癌患者の両方でレベルが低下していることが報告されている。

肺線維症: miR-135b、miR-145、miR-452などの特定のmiRNAは、COPDに関連する肺線維症に関与している。

免疫システムの調節

miRNAは、呼吸器系における自然免疫および適応免疫応答の重要な調節因子であり、以下のプロセスに影響を与える：

Tヘルパー細胞の分化
サイトカイン産生
マクロファージの極性化
トール様受容体シグナル伝達

環境要因への応答

miRNAの発現は、呼吸器の健康に関連する環境要因によっても変化することがある。

喫煙: 喫煙への暴露は、肺におけるmiRNA発現プロファイルに大きな変化を引き起こし、COPDや肺癌などの喫煙関連疾患の発症に寄与する可能性がある。

汚染物質や食事: これらの要因もmiRNAの発現に影響を与え、呼吸器の健康に影響を及ぼす可能性がある。

バイオマーカーおよび治療標的としての可能性

さまざまな呼吸器疾患におけるmiRNAの特異的な発現パターンは、診断および予後バイオマーカーとして有望である。miRNAは、喀痰や気管支肺胞洗浄液、血清などのさまざまな生体液で検出できる。

さらに、疾患の病因におけるmiRNAの調節機能は、治療標的としての可能性を示唆している。一部のmiRNAベースの薬剤は、呼吸器疾患の治療法として検討されている。

エクソソームmiRNA

エクソソームは、小さな細胞外小胞であり、機能的なmiRNAを運搬し、呼吸器疾患における細胞間コミュニケーションに関与する可能性がある。これらのエクソソームmiRNAは、診断および治療の可能性を持つものとして研究が進められている。

結論として、miRNAは呼吸器の健康と疾患に深く関わっており、肺の発達、免疫応答、疾患の病因に影響を与えている。miRNAの研究は、呼吸器疾患の理解、診断、および治療の向上に向けた有望な手段を提供している。Citations:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7094636/
[2] https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.608666/full
[3] https://erj.ersjournals.com/content/41/3/695
[4] https://www.archbronconeumol.org/en-role-micrornas-in-lung-disease-articulo-S1579212912001218
[5] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/resp.13756
[6] https://www.mdpi.com/2073-4409/12/19/2421
[7] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1094553915000929
[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4299002/