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MOSAIC（Metabolic multi Organ Science Accelerating Innovation in Clinical Trials）：MASLD and MASH

Makisey

CKM 症候群｜Makisey (note.com)もそうだが、肝生検、腎臓においては腎生検に変わる非侵襲的マーカーの開発が必須というのが感想

以下、要約・翻訳、witten with ChatGPT4o

Zannad, Faiez, Arun J. Sanyal, Javed Butler, João Pedro Ferreira, Nicolas Girerd, Veronica Miller, Ambarish Pandey, ほか. 「MASLD and MASH at the Crossroads of Hepatology Trials and Cardiorenal Metabolic Trials」. Journal of Internal Medicine, 2024年5月13日, joim.13793. https://doi.org/10.1111/joim.13793.

脂肪性肝疾患（SLD）は世界的な公衆衛生問題であり、かなりの罹患率と死亡率を引き起こしています。SLD患者は、主要な心血管（CV）イベント、2型糖尿病、および慢性腎臓病のリスクが高まります。逆に、心代謝状態の患者はSLDの有病率が高いです。これらの多くの状態を結びつける疫学的証拠に加えて、共有される病態生理学的プロセスの証拠もあります。2022年12月に、MOSAIC（Metabolic multi Organ Science Accelerating Innovation in Clinical Trials）と呼ばれるユニークな複数の利害関係者および専門分野が参加する会議が開催され、代謝、肝臓学、腎臓学、および心血管障害の分野での協力を促進することが目的とされました。
この会議の目標の一つは、肝臓と心腎のエンドポイントを単一の研究内で組み合わせることによって、複数の障害の治療法の規制承認を迅速化するためのアプローチを検討することでした。
非侵襲的検査（バイオマーカーや画像診断を含む）は、肝臓および心腎の試験で必要とされており、これらは試験のエンドポイントとして、試験集団の充実、患者の診断とリスクの層別化、治療の有効性と安全性の評価に使用できます。
これらは概念実証試験および第2相試験で使用されますが、治療法の規制承認にはしばしば受け入れられません。
課題は、最適なバイオマーカー、画像診断、および罹患率／死亡率のアウトカムの組み合わせを定義し、それらが将来の試験に含まれることを保証しながら、患者、試験実施者、および試験スポンサーの負担を最小限に抑えることです。本稿では、MOSAIC会議で議論された心血管、肝臓、および腎臓の測定の広範な範囲の一部の概要を提供します。



AST
aspartate aminotransferase/aspartate transaminase
CKD
chronic kidney disease
DALY
disability-adjusted life year
FIB4
Fibrosis-4 index
GBD
Global Burden of Disease
GIP
glucose-dependent insulinotropic peptide
GLP-1 RA
glucagon-like peptide 1 receptor agonist
MACE
major adverse CV event
MASH
metabolic dysfunction-associated steatohepatitis
MASLD
metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
MOSAIC
Metabolic multi Organ Science Accelerating Innovation in Clinical Trials
MRA
mineralocorticoid receptor antagonist
NAFLD
non-alcoholic fatty liver disease
NASH
non-alcoholic steatohepatitis
NIT
non-invasive test
NTproBNP
N-terminal pro-b-type natriuretic peptide
SGLT-2
sodium-glucose cotransporter-2
SLD
steatotic liver disease
T2DM
type 2 diabetes mellitus
UACr
urine albumin-creatinine ratio
VCTE
vibration-controlled transient elastography


序文要約

2022年12月に、代謝、肝臓学、腎臓学、心血管疾患（CV）における協力を促進するためのユニークな多利害関係者、多専門分野の会議「MOSAIC（Metabolic multi Organ Science Accelerating Innovation in Clinical Trials）」が開催されました。この会議には、心臓病学、内分泌学、放射線学、肝臓学の臨床試験者、臨床医、疫学者、方法論者、統計学者、規制当局、支払者、産業研究の専門家、ジャーナル編集者、患者、患者試験者、および患者擁護の代表者が集まりました。会議の目標の一つは、肝臓と心腎のエンドポイントを組み合わせて単一の研究で複数の障害の新しい治療法の規制承認を迅速化するアプローチを検討することでした。
以前は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）と呼ばれていた疾患に対して、国際委員会は、烙印を押すような「非アルコール性」や「脂肪性」という用語を除去し、脂肪性肝疾患（SLD）を包括的な用語として推奨しました。また、NAFLDを代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）、NASHを代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）に置き換えることを提案しました。この文書では適切な場合にこの用語を使用していますが、以前の用語と定義に基づく公開データはそのまま引用されています。
SLDは世界的な公衆衛生問題となっており、かなりの罹患率と死亡率を引き起こしています。メタ分析によれば、成人の3分の1が世界的にNAFLDを患っており、その割合は2006年以前の推定25%から2016年以降の研究ではほぼ40%に増加しています。肝機能障害はしばしば他の臓器の機能障害と関連しており、複数の疾患を抱える患者が増加しています。これは患者の生活の質、疾患管理、医療費に影響を与えています。
このレビューの目的は、MASLD/MASHが心血管、腎臓、肝外の代謝合併症（例えば2型糖尿病（T2DM））を伴う多臓器疾患であることの認識を高めることです。肝疾患に関する科学を進展させるための重要な戦略は、臨床試験を単一の状態に閉じこもらせず、心腎および代謝疾患のすべての側面に対する介入の効果を検討することです。この論文は、MOSAIC会議で議論された心血管、肝臓、および腎臓の測定の一部をレビューすることに焦点を当てています。包括的ではありませんが、利用可能な多くのテストが非常に専門的な目的を持ち、大半には限界があることが明らかです。しかし、この論文は、臨床試験から多臓器の視点で得られる知識を最大化するのに役立つエンドポイントを決定するための第一歩として役立つことを意図しています。


重複する疾患

  • これらの状態は非常に一般的で、多くの患者に同時に発生することが多い。

  • NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）は、肥満（51%）、2型糖尿病（23%）、代謝症候群（43%）、脂質異常症（69%）、高血圧（39%）と高い関連性がある。

  • NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）患者では、これらの併存疾患の割合がさらに高い。

  • NAFLDおよびNASHは、主要な心血管イベント（MACE）のリスクを高める。

  • NAFLD患者ではMACEのリスクが1.5倍、NASH患者では1.7倍に増加。

  • NAFLD患者の死亡原因の15%〜40%は心血管疾患によるもの。

SLD患者における併存疾患の割合

  • MACE: 1.5〜1.7倍

  • 2型糖尿病（T2DM）: 2.2倍

  • 慢性腎臓病（CKD）: 1.4〜2.0倍

心代謝疾患患者におけるSLDの割合

  • T2DM患者の55.5%がNAFLD、37.3%がNASH

  • CKD患者の11%がNAFLD

  • 肥満患者の75.3%がNAFLD、33.7%がNASH

  • 過体重患者の69.9%がNAFLD、33.5%がNASH

その他のリスク要因

  • NAFLD/NASH患者は、非患者に比べてT2DMのリスクが2.2倍高い。

  • 逆に、T2DM患者はNAFLD（55%）、NASH（37%）のリスクが高い。

  • NAFLD患者はCKDのリスクも増加し、T2DMの存在がリスクをさらに倍増させる。

  • CKD患者におけるNAFLDは、NAFLDを持たない患者に比べて死亡リスクが高い。

肥満とその影響

  • 過体重（BMI 25〜30 kg/m²）および肥満（BMI ≥30 kg/m²）は、NAFLD、心血管疾患（CVD）、CKD、T2DMの共通リスク要因。

  • 高BMIは世界的に500万人の死亡原因となっており、そのうち半数以上がCVDによるもの。

  • 肥満は炎症、高血圧、インスリン抵抗性、心血管機能の低下と関連。

  • 内臓脂肪はリスクをより正確に反映。

治療法と重複する病態生理学

  • 疫学的証拠に加え、多くの疾患を結びつける病態生理学的プロセスも共有される。

  • 炎症、脂質異常症、血糖異常、酸化ストレス、脂肪組織機能障害が関与。

  • 肥満と内臓脂肪の蓄積は心血管リスク、慢性炎症、インスリン抵抗性と関連。

  • 多くの治療法が複数の疾患に有益な効果を持つ。

具体的な治療法

  • 機能に基づくアプローチ：食事、運動、スタチン。

  • スタチン療法は肝臓および腎臓パラメータにも有益。

  • 薬物療法：SGLT-2阻害薬、GLP-1受容体作動薬などがSLD、CVD、T2DM、CKDに有益。

体重減少の効果

  • 外科的および非外科的体重減少がNAFLD/NASH、CVD、T2DM、CKDに有益な効果を示している。

見逃された機会

  • SLDとCVDの重複が多いにもかかわらず、多くの心腎試験では肝臓の結果が捕捉されていない。

  • スタチンのRCTではCVDの利益が確立されているが、肝臓の結果やSLD患者での有効性に関するデータはほとんどない。

  • 逆に、NASH/NAFLDの研究では心腎エンドポイントが捕捉されていないことが多い。

  • 一部の測定（例：脈波速度）は高価または特殊な機器を必要とするが、多くのバイオマーカー測定は試験に追加負担をかけずに有益な情報を提供できる。

  • 腎機能測定もCV試験に含まれないことが多く、含まれる場合でもエンドポイントの定義は大きく異なる。

  • 33の腎臓、T2DM、HF試験の系統的レビューでは、エンドポイントの定義と評価タイミングに高い変動性が見られた。

  • ベースラインの腎機能やアルブミン尿は特にHF試験で報告されないことが多い。

  • 肝関連測定を心腎試験に統合し、心腎測定を肝試験に統合することで、証拠生成を最大化し、新治療法の迅速な利用を促進できる。

SLD試験の実施における課題

  • NASH治療薬の迅速承認には、肝生検のヒストパソロジー結果（線維化の悪化なしに脂肪肝炎が解消、または脂肪肝炎の悪化なしに線維化が改善）が必要。

  • 完全承認には、肝硬変への進行抑制と臨床結果の改善を示す必要がある。

  • 生検は高価、サンプリングエラー、合併症、および侵襲性のため、臨床試験での定期使用は制限される。

マルチオルガンクリニカルトライアルに含めるエンドポイントの選択

  • 非侵襲的試験（NITs）は、肝臓および心腎試験で必要。

  • NITsは、診断、患者のフェノタイピング、リスク層別化、治療反応の評価、安全性シグナルの検出に使用。

  • 最適なバイオマーカー、画像診断、および厳しい結果の組み合わせを定義し、試験の複雑さを最小限に抑えることが課題。

肝臓エンドポイントの心腎試験への統合

  • NITsは慢性肝疾患患者の診断と予後改善に重要。

  • NITsは、病気の進行と治療反応のモニタリングに使用。

  • 理想的なNITは、低コストで長期間にわたって連続的に実施可能で、低い運用者間・運用者内変動を持ち、線維化段階を超えた予後情報を提供し、線維化と関連する合併症のモニタリングを可能にすること。

まとめ

  • 規制当局と協力し、MASLDの適切な非侵襲的代替指標に関する合意を得るための研究が必要。

  • 新しいバイオリポジトリを開発し、心腎代謝患者のバイオサンプルをMASLD関連バイオマーカーのために収集することが重要。

  • バイオマーカーを使用して非侵襲的な線維化スコアとアルゴリズムを開発し、より広範な試験での使用を促進する。

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