腸管粘膜免疫と1型糖尿病

哉百名

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  • 腸管粘膜免疫と1型糖尿病： Ruonan Liu MSc, Jing Zhang PhD, Si Chen MSc, Yang Xiao MD, Jingyi Hu MD, Zhiguang Zhou MD, Lingxiang Xie MD

  • 初出：2024年12月1日

  • https://doi.org/10.1111/dom.16101

  • Ruonan LiuとJing Zhangはこの研究に等しく貢献した。

  • セクションについて

  • 概要

  • 1型糖尿病（T1D）は、T細胞を介した膵β細胞の消失を特徴とする慢性の自己免疫疾患であり、生涯にわたる絶対的なインスリン欠乏と高血糖をもたらす。環境因子はT1D発症の重要な一因として認識されており、腸は環境刺激の主要な接点となっている。最近の研究で、腸内微小環境の変化が宿主の免疫応答に深く影響し、T1Dの病因と病態に寄与していることが明らかになってきた。しかし、支配的な腸管免疫細胞やその基礎となる機序については、まだ十分に解明されていない。本総説では、T1Dにおける非古典的免疫細胞と古典的免疫細胞の役割に光を当てながら、T1Dの病因を支える腸管粘膜システムの可能なメカニズムについて概説する。私たちの目標は、これらの免疫成分を調節することがT1D予防にどのような潜在的意味を持つか、また免疫介在療法にどのような新しい展望をもたらすかについて洞察することである。

  • 1 はじめに

  • T1Dは、インスリンを産生する膵β細胞の破壊をもたらす、生得的かつ適応的な免疫異常によって引き起こされる自己免疫疾患である。T1Dの発症には遺伝的素因と環境因子が関与しているが、罹患率の増加1、移民研究2、双生児研究3から、環境因子が発症と進行の引き金としてより重要な役割を果たしていることが示唆されている。蓄積された証拠から、T1Dの発症に環境因子が重要な役割を果たしていることが明らかになっている4-7。微生物叢、ウイルス曝露、食事の影響などの特定の外的因子が遺伝的感受性を持つ個体と相互作用すると、リンパ球を介した自己免疫反応のカスケードが引き起こされる。このプロセスは、膵島β細胞の標的破壊と機能障害を引き起こし、インスリン分泌を徐々に低下させ、最終的に糖尿病を引き起こす。

  • 直接的な膵島破壊に加えて、T1Dの病態は膵島外の組織や臓器における反応によっても引き起こされる。Outi Vaaralaら8は、腸内細菌叢、腸管バリア機能、粘膜免疫相互作用がT1Dの発症を促進する重要性を強調している。腸内細菌叢と上皮バリアは、恒常性を維持するために複雑な対話を行っている。有害な環境暴露や遺伝的欠陥は、寛容と腸の恒常性を乱し、腸管バリア透過性の亢進を招き、その結果、宿主免疫に影響を与え、慢性炎症性疾患や自己免疫疾患の一因となる可能性がある。研究により、腸内常在細菌叢が組織特異的な病原性T細胞を異常に活性化し、その結果、腸外組織における自己免疫攻撃を誘発することが証明されている10-13。例えば、食事性短鎖脂肪酸（SCFAs）は、JNK1およびp38経路を抑制することにより、腸管ラミナ-プロプリア由来T制御細胞（Tregs）を増殖させ、自己免疫性脳脊髄炎を改善する14。腸管バリアの完全性が損なわれると、腸粘膜内の膵島特異的T細胞が活性化され、膵リンパ節（PLN）や膵島で腸管ホーミングマーカーα4β7インテグリンを発現するT細胞が増加することを特徴とする自己免疫性糖尿病を引き起こす可能性がある15。しかし、腸疾患と膵島β細胞自己免疫の引き金との直接的な因果関係は、まだ確立されていない。本総説では、非古典的な免疫細胞がT1Dの病態にどのような影響を及ぼすかに重点を置きながら、腸管微小環境の基本的な概観を提供する。また、T1Dの発症を予防するために、腸管内の膵島特異的T細胞の活性化を抑えるために腸管免疫を標的とすることの治療的意義についても述べる（図1）。

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  • 図1 Figure

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  • Caption

  • 2 INTESTINAL MICROENVIRONMENTAL FACTORS IN T1D

  • 腸管微小環境は、正常な腸内細菌叢、腸関門およびその周辺環境から構成される。腸管バリアは、腸管免疫系、上皮、粘液層、微生物叢から構成され、水分や栄養素の効率的な吸収を促進する一方で、微生物への曝露を制限するために選択的透過性を示す。

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  • 。 図2

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  • 2.1 腸上皮

  • 腸上皮は1層の細胞から成り、腸の恒常性維持に極めて重要な役割を果たすとともに、物理的なバリアであると同時に、免疫防御や細菌と免疫細胞間のクロストークを調整するハブとしての役割も果たしている。これらの細胞には、腸細胞、杯細胞、腸内分泌細胞、パネス細胞などの様々な分泌細胞、化学感覚房細胞、M細胞などが含まれる17。腸細胞は腸上皮の最も優勢な細胞タイプで、栄養と水分の吸収を担っている。細菌やその産物に遭遇すると、腸管細胞は様々なケモカインやサイトカインを産生し、好中球、マクロファージ、樹状細胞（DC）、T細胞を動員・活性化する。ゴブレット細胞は、ゲルを形成し、大腸上皮を覆う厚い粘液層を組織化する高度にO-グリコシル化されたタンパク質であるムチン2,18を分泌する。大腸には存在しないパネス細胞は、抗菌ペプチド（AMP）やReg3ファミリータンパク質などの抗菌分子を産生し、クリプトへの細菌の浸潤を阻害する。M細胞は、内腔の抗原を取り込み、最終的に免疫系に提示するために不可欠である。19 化学感覚房細胞は、サイトカインインターロイキン25（IL-25）を放出し、腸粘膜Tヘルパー2（Th2）免疫応答を促進する。これらの反応は組織の修復や寄生虫の排出を促進するが、喘息やアレルギーのような炎症性疾患を引き起こすこともある。タイトジャンクションは、クローディン、オクルディン、細胞内のゾヌラ・オクルーデンス（ZO）タンパク質で構成されている。研究により、非肥満性糖尿病（NOD）マウスに水溶性食物繊維イヌリンとω-3多価不飽和脂肪酸を多く含む抗炎症食を与えると、T1Dを予防できることが示された。一方、T1D患者は、T1Dの臨床的発症以前から腸管透過性の障害を示していた22。

  • 2.2 腸管粘膜

  • 粘液層は消化管全体を覆っている。粘液層は、常在細菌が宿主と接触する前の最初の接触界面として機能する。これが微生物の侵入に対する重要なバリアを形成している。粘液層は、細菌の移動を防ぐ物理的なバリアとしての役割以外に、ムチンやAMPを含む分子の複雑なネットワークで構成されており、重要な免疫調節機能と抗微生物機能を発揮し、宿主と微生物の接点を調節し、ホメオスタシスを維持している。初期の不随意筋炎を起こしたNODマウスでは、腸管粘液層の構造とホスファチジルコリン脂質組成が低下していた23。最近の横断的研究により、ヒトT1D患者における粘膜ムチン（MUC2、MUC12、MUC13、MUC15、MUC20、MUC21）とAMP mRNA発現の減少が明らかになった。また、T-依存性免疫グロブリンG（IgG）は粘膜境界における宿主-微生物叢のクロストークを制御している25。

  • 2.3 腸内細菌叢

  • 腸内細菌叢は、出生前は無菌であり、その後、産道での垂直伝播により分娩時に微生物にコロニー形成されることが広く認められている27。さらに、乳児は授乳を通じてその微生物叢組成を調節することができる28。30

  • 。T1D小児では、自己免疫性糖尿病への進行は、腸内細菌コロニーの組成と多様性の変化と関連しており、バクテロイデーテスに比べてファーミキューテスの存在量が減少し、酪酸産生菌のサブグループが減少している31、 32 ストレプトゾトシン誘発T1Dマウスでは、常在細菌叢が腸管からPLNに移動し、骨髄細胞のNOD2受容体を活性化し、病原性Th1およびTh17細胞の分化を促進し、T1Dの発症をさらに促進した。注目すべきは、Lachnospiraceaeの濃縮を特徴とする腸内細菌叢の変化が、制御性B細胞におけるIL-10発現のアップレギュレーションと関連し、ひいては糖尿病の発症遅延につながることが、研究によって証明されていることである。一方、病原体を持たないMyD88陰性NODマウスは頑健な糖尿病を発症することから、微生物叢が存在しないと粘膜免疫の防御効果が消失することが示されている35。集団ベースの横断的研究により、成人発症のT1D患者では12の分類群が特異的に変化していることが明らかになり、その中でもバクテロイデーテス（Bacteroidetes）属の濃縮が顕著であった36。米国食品医薬品局は最近、T細胞特異的抗CD3モノクローナル抗体であるテプリズマブをT1D治療薬として承認した。テプリズマブは、T1Dの手術耐性を促進し、自己反応性T細胞の増殖を抑制することで、T1Dを予防し37、内因性インスリン産生を増加させ、インスリン投与量を減らし、患者のライフスタイルを改善する38。注目すべきことに、臨床試験では、テプリズマブの治療効果は、腸内のビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）およびエンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）に対するIgG2応答の大きさと正の相関があることが示されている39。腸-膵軸は、腸粘膜免疫系がT1Dの発症に影響を及ぼす重要な経路である。粘膜免疫系における腸内細菌叢の役割を無視することはできず、微生物叢の組成や存在量の変化はT1Dの進行に影響を及ぼす可能性がある。

  • 3 T1Dにおける腸管粘膜免疫系の役割

  • 腸管免疫系の異常な活性化は、組織特異的な自己反応性リンパ球の生成につながり、その結果、T1D、自己免疫性ぶどう膜炎9、関節リウマチ関連の肺病変など、一連の非腸管性自己免疫疾患の引き金となる40。粘膜リンパ球はインテグリンα4β7とケモカイン受容体CCR9の発現によって特徴付けられ、それぞれ内皮接着分子MAdCAM-1とケモカインCCL25に結合する12。Mia Westerholm-Ormioらは、T1D患児を対象とした臨床研究を通じて、小腸における免疫の著しい活性化を発見した。41, 42 これは、主要組織適合複合体（MHC）-II抗原および細胞間接着分子-1の発現の増加、ならびに抗原提示能の亢進によって証明された。CCR9はCD4+CD25+FOXP3+CD127-Treg細胞で発現され、T細胞の小腸へのホーミングに必要である45。その結果、腸粘膜内でのCD4+CD25+FOXP3+CD127- Treg細胞の産生不全が、PLNと膵島におけるTeff/Treg細胞のバランスを崩し、T1D発症を促進している可能性が推測される。T1D小児で観察される小腸粘膜におけるIL-4およびIL-18 mRNA発現の増加は、主に腸管マクロファージによって媒介される43。このことは、T1D発症における腸管免疫系の異常な活性化をさらに裏付けている。したがって、腸粘膜免疫を調節することは、免疫の恒常性を回復し、T1Dの発症を予防するための有望な治療戦略として浮上している。

  • 腸管粘膜免疫は自然免疫と適応免疫に分けられる。腸管上皮細胞と適応免疫細胞との間には相互クロストークが存在し、このクロストークが腸管粘膜免疫に本質的な影響を及ぼしている可能性がある46。腸管適応免疫は、共生生物に対する免疫寛容を維持し、腸管バリアの完全性を維持する上で重要な役割を果たしている。一方、自然免疫系は腸内常在菌に対する適応免疫応答を制御しており、その主な細胞には、上皮内リンパ球のほか、上皮細胞や固有層リンパ球が含まれる47, 48。次に、腸管粘膜免疫系とT1Dとの関係を、非古典的免疫細胞と古典的免疫細胞の2つに分けて解明する。

  • 3.1 非典型的免疫細胞の特徴

  • γδ T細胞、不変ナチュラルキラーT（iNKT）細胞、粘膜関連不変T（MAIT）細胞などの非典型的T細胞は、単型のMHCクラスIb分子によって制限されている。これらの細胞は、自然免疫受容体に類似した方法で抗原範囲を制限する半不変性T細胞受容体（TCR）を発現している。49, 50 これらの細胞は、TCR依存的あるいはTCR非依存的に、幅広い種類のサイトカインを迅速に大量分泌する能力を共通して持っている。このような迅速な応答により、これらの細胞は自然免疫応答と適応免疫応答の橋渡しをすることができる。さらに、自然リンパ球（ILC）が腸管粘膜免疫とT1D発症に重要な役割を果たすことが、ある研究によって示されている。従来のαβT細胞と比較して、γδT細胞は多くのユニークな自然免疫系の特性を示す。これには、非常に多様なTCRの発現、MHCによる制限の欠如、抗原提示細胞によるプロセシングと提示からの独立性などが含まれ、TCRリガンドがなくても病原体関連分子パターンやサイトカインに迅速に反応することができる。健康な成人ヒトでは、

  • γδT細胞は循環リンパ球全体の1％～10％を占め、CD4/CD8ダブルネガティブの表現型が主な特徴である。IL-17は上皮バリアの完全性を維持するが、過剰なTh17細胞反応は炎症を促進する。T1Dの病態におけるγδT細胞の関与を調べたいくつかの研究は、一貫性がなく矛盾している。ヒトT1Dでは、IL-17粘膜免疫が活性化され、膵島β細胞を破壊する役割を果たしている。NODマウスでは、脾臓のγδT細胞はトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）依存的に糖尿病を予防し、保護効果を示す56-58。しかし、その後の研究で、γδT細胞はNOD糖尿病にも有害であることが明らかになった59。実際、γδT細胞は、Vγ遺伝子に基づく異なるサブタイプに分類することができ60, 61、多様な代謝表現型と機能的特徴を示す62, 63 NOD Vγ4+γδT細胞は、IL-17産生および/またはCD4+αβT細胞（Tregs）の発達を介してT1Dの進行を阻害する64。NODマウスの膵臓と脾臓の排出リンパ節におけるγδT細胞の大部分はVγ1+であり、インターフェロン-γ（IFN-γ）の産生に偏りのあるこれらのVγ1+細胞は、糖尿病の発症を促進する可能性がある64。さらに、NODマウスの上皮内リンパ球、特にγδT細胞は、特に優勢な大腸Vγ7+サブセットの中で、CD8α発現の有意な増加を示した。64。このように、γδT細胞はT1Dの病因に関与しており、Vγ遺伝子の使用が病気の転帰に影響を及ぼしている。具体的には、Vγ4+およびVγ7+のγδT細胞は保護作用を示すが、Vγ1+の細胞はT1D発症を促進する（図3）。

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  • 。 図3

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  • 3.1.2 不変ナチュラルキラーT細胞（iNKT細胞）

  • iNKT細胞は、ヒトではVα24-Jα18、マウスではVα14-Jα18という半不変のTCRα鎖を発現しており、非多型CD1d分子が提示するα-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）のような脂質抗原を特異的に認識する65、 66 iNKT細胞の活性化と機能は、微生物叢によって調節されることがある67, 68 細菌やその他の微生物に含まれるいくつかのCD1d制限抗原が、この調節に関与している。例えば、クラミジア・ムリダラム（Chlamydia muridarum）69やヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）70由来の糖脂質や、マイコバクテリウム・ボビス・カルメット・ゲリン（Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin）71や寄生虫リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）72由来のリン脂質などである。iNKT細胞応答の性質は、認識される脂質抗原の構造に依存するため、iNKT細胞の異なるサブセット、すなわち、異なるサイトカイン産生プロファイル（IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-17）を示すiNKT1、iNKT2、iNKT10、iNKT17細胞を生み出し、様々な病的背景下でiNKT細胞に多様な機能的能力を与えている73（図4）。

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  • 図4

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  • iNKT細胞の異なるサブセットは、T1Dの病態において保護的または有害な役割を示す。Cd1欠損NODマウスにおけるT1D発症の促進77, 78およびα-GalCerによるiNKT細胞の活性化によるT1D発症の予防79, 80から、iNKT細胞の保護的役割は十分に証明されている。以前の研究では、自然発症のT1Dに対するα-GalCerによる防御は、IL-4およびIL-10レベルの上昇、脾臓および膵臓におけるIFN-γレベルの低下、ならびに脾臓におけるIL-10R転写の増加を特徴とする、極性化したTh2環境と関連していることが示された79。しかし、その後の研究から、α-GalCerによって活性化されたiNKT細胞による保護は、IL-10ではなくIL-4に依存することが示唆された81。全体として、T1DにおけるiNKT細胞の保護的役割は十分に確立されており、α-GalCerは、NODマウスにおけるT1Dの進行を保護するためにiNKT細胞を促進するIL-4に依存している。我々は、IL-4分泌の不足がT1Dの発症に関与している可能性を示唆しており、IL-4レベルの補充がT1D治療の重要な治療戦略として浮上する可能性がある。

  • iNKT細胞はまた、ウイルス誘発T1Dにおいて抗ウイルス応答を促進することも示されている。リンパ脈絡膜炎ウイルス誘発T1Dマウスにおいて、iNKT細胞は寛容原性形質細胞様DCを誘導し、膵臓ドレナージリンパ節においてナイーブT細胞をTreg細胞に変換した。その後、Treg細胞は膵島にリクルートされ、TGF-βを産生し、膵島における糖尿病原性T細胞応答を抑制し、T1Dを予防した82。膵エンテロウイルスCoxsackievirus B4（CVB4）感染は、プロインスリン2欠損NODマウスのサブセットにおいてT1D発症を促進する。CVB4感染後、α-GalCerを投与するとiNKT細胞が活性化され、IFN-γ産生が急速に急増する。このIFN-γは、膵島浸潤抑制性マクロファージにおけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの発現を促進する。インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼはその後、抗膵島T細胞の活性を調節し、IFN-γを介したβ細胞破壊をもたらし、最終的にT1D発症を予防する可能性がある83。

  • しかし、全てのiNKT細胞サブセットが防御的であるわけではない。84, 85 さらに、NODマウスの腸内細菌叢は、有効なiNKT17細胞の腸内での増殖を促進する可能性がある。NODマウスにおけるiNKT17細胞の頻度は、Bacteroidales属の相対的存在量と正の相関があり、Clostridiales属の系統とは逆相関がある。ある研究では、T1D患者におけるiNKT細胞の減少が報告されているが76、他の研究では、T1D患者におけるiNKT細胞の頻度は正常か、あるいは高いことが報告されている86-91。実際、高親和性iNKT-TCRを持つiNKTクローンは、CD1dを発現する抗原提示細胞に応答して、より強固な増殖を示し、サイトカインの分泌量も増加した93。91。全体として、T1Dの発症に伴うiNKT細胞の頻度と機能のダイナミックな変化を調べるために、より詳細なコホート研究に焦点を当てるべきである。iNKT細胞を活性化するα-GalCerの強力な利点を考慮すると、IL-13産生を促進するその類似体を開発することは、T1Dを予防するためにiNKT機能を強化するための効果的な戦略かもしれない。

  • 3.1.3 粘膜関連不変性T細胞（MAIT細胞）

  • MAIT細胞は、進化的に保存されたT細胞サブセットであり、正規の不変性TCRα鎖（ヒトではVα7.2-Jα33、マウスではVα19-Jα33）を発現する。微生物叢が産生するビタミンB2代謝産物は、MAIT細胞の胸腺の発達を制御する17。その後、MAIT細胞は粘膜バリアやリンパ系器官に向かって移動し、腸管上皮バリアの恒常性を維持する。ヒトでは、MAIT細胞の頻度は血液（T細胞の1％～10％）、肝臓（20％～40％）、肺、腸管固有層で非常に高い。MAIT細胞は、細菌感作・感染した標的細胞を直接溶解することができ99, 100、炎症性サイトカインであるIFN-γ、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、IL-17を産生する101。

  • 研究により、MAIT細胞がT1D、多発性硬化症、102-105関節リウマチ106-108、全身性エリテマトーデスなどの複数の自己免疫疾患に関与していることが示されている109、 110 研究では、新たにT1Dと診断された小児および自己抗体陽性のリスクのあるT1D患者の新鮮末梢血におけるMAIT細胞の頻度と数が、対照群と比較して急激に減少していることが観察されている111-113。特に、新たにT1Dと診断された小児では、循環CD8- CD27- MAIT細胞が増加し、CD8+ CD27+ MAIT細胞が減少していた113。さらに、長期にわたるT1Dの成人では、健常対照と比較して、循環CD8+ MAIT細胞がわずかに減少していた114。これらの循環MAIT細胞は、グランザイムB（GzB）の増加やTNF-α、IL-4のようなサイトカイン産生111、CD25やコスティミュレイトリーマーカーCD27114の上昇を特徴とする活性化表現型、ホーミングレセプターCCR6、111、CCR5、β7インテグリン113や抗アポトーシスBcl-2分子の減少111、プログラム細胞死1の上昇111を特徴とする疲弊表現型などの機能変化も示した。114 この考え方は、NODマウスの膵島で細胞傷害活性を持つMAIT細胞が増加し、膵島β細胞死に直接関与する可能性のあるGzBとIFN-γを産生することから支持されている111。一方、腸粘膜では、MAIT細胞は微生物叢とその代謝産物を感知し、IL-17とIL-22を産生し、腸の恒常性維持に重要な2つのサイトカインである腸粘膜の完全性を維持するが、この保護作用はT1Dが進行すると減弱する。一方、膵臓では、MAIT細胞の頻度とGzBおよびIFN-γの産生が、NODマウスの発病とともに増加した111。MAIT細胞がないと、MR1-/- NODマウスでは、腸管透過性が有意に増加し、免疫細胞の活性化が起こり、糖尿病が著しく悪化した111。

  • それにもかかわらず、Kuricらは、最近T1Dと診断された患者の膵島病変におけるMAIT細胞の存在に疑問を呈している。115 研究はまた、小児発症のT1D患者は、対照群と比較して、循環CD8+ MAIT細胞およびDN MAIT細胞の頻度が同程度であることを示唆しており、糖尿病罹病期間、自己抗体レベル、HbA1cとの間に有意差は認められなかった116、 117逆に、最近発症したT1D成人患者を対象とした別のコホートでは、CD56、Ki67、GzB、IL-4などのMAIT細胞変数がHbA1cレベルと関連しており、成人T1D患者におけるMAIT細胞の変化は、グルコース恒常性障害と関連していることが示唆された114。実際、ヒトの不随膜炎では、広範なリンパ球浸潤を特徴とするNODマウスモデルに比べ、浸潤細胞数は比較的控えめであり、マウスモデルとヒト疾患との違いを強調している118, 119。全体として、MAIT細胞は腸内細菌叢と膵臓との連絡に重要である。さらに、MAIT細胞の変化がT1D発症前に患者とマウスの両方で観察されたことから、NODマウスにおける腸粘膜レベルでのMAIT細胞の保護的役割は、疾患進行の初期にこの組織でMAIT細胞を局所的に誘発することに基づく新たな治療戦略の開発に道を開く可能性があることが示唆された111。さらに、葉酸（ビタミンB9）120とリボフラビン（ビタミンB2）121はMR1/MAITの制御に重要であるが、リボフラビンはヒトでは合成されず、微生物叢によって代謝される121。

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  • 。 図5

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  • 3.1.4 自然リンパ球（ILCs）

  • ILCsは、免疫、組織の恒常性、病的炎症において重要であり、粘膜部位に豊富に存在する12。グループ1のILCには、ILC1とIFN-γを産生するナチュラルキラー（NK）細胞が含まれる122。NK細胞は直接的な細胞傷害作用を持ち、T1D患者ではNK細胞の溶解活性が低下していることが研究で示されている123。ILC2を含むグループ2のILCは、Th2細胞関連サイトカインを産生することができる122。グループ3のILCは主にILC3からなり、異なるケモカイン受容体を発現し、腸関連リンパ組織（GALT）の異なる領域に遊走する。具体的には、CCR7を発現するILC3は腸間膜リンパ節へ、CXCR6を発現するILC3は微絨毛へ、CCR9を発現するILC3は固有層へ移動する124。

  • ILC3は、食物中の代謝産物や腸内細菌叢からのシグナルを複雑に調整し、免疫応答を制御している。IL-17と顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の分泌は、病原性微生物からの免疫細胞の活性化を防ぐ125。これと並行して、IL-22とAMPの分泌は、腸管バリアの完全性を維持する。T1D患者の腸管生検では、ILC1の顕著な増加とIL-2およびIL-22産生ILC3の減少が観察され、腸管ILCおよびT細胞の可塑性が強調された126。したがって、Tregの機能低下はT1Dの発症を促進する。125、126 ILC3は、IL-22の産生を媒介する標的遊離脂肪酸レセプター（FFAR）2（Gタンパク質共役型レセプター（GPR）43とも呼ばれる）を特異的に制御するが、IFN-γを産生しないため、膵島β細胞の自己免疫反応を低下させることができる。さらに、ILC3はアリール炭化水素受容体（AHR）転写因子を発現しており、この転写因子は腸管固有層におけるIL-22の発現、増殖、分泌に重要である。さらに、ILC3はレチノイン酸とビタミンDのレセプターを発現しており、それぞれのビタミンで活性化されると、ILC3の増殖および/またはIL-22の分泌が促進される125。したがって、対応するビタミンを補充することで、ILC3の分泌を調節し、T1Dから保護することができる（図6）。

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  • 図6

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  • 非従来型T細胞の進化は保存性が高いため、γδT細胞によるIFN-γ分泌の阻害やiNKT細胞によるIL-13分泌の促進を目的とした戦略など、免疫療法の魅力的な標的となる。しかし、これらの細胞の保存性が高いことも、マウスモデルとヒト疾患との間に乖離を生じさせる一因となっており、基礎研究の成果を臨床に還元する妨げとなっている。とはいえ、非従来型T細胞を標的とする免疫療法が大きなブレークスルーをもたらす可能性については、依然として楽観的である。

  • 3.2 古典的免疫細胞の特徴

  • 腸内細菌叢と宿主免疫系は、自然免疫応答と適応免疫応答によって組織化された粘膜界面での複雑な相互作用を通じて、恒常性を維持している。環境暴露や遺伝的要因の擾乱は、この腸内の止血と免疫寛容の微妙なバランスを崩し、最終的には自己免疫疾患の発症につながる33（図7）。

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  • 。 図7

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  • 3.2.1 自然免疫細胞

  • 自然免疫細胞は、腸粘膜内の宿主-マイクロバイオーム界面に戦略的に分布している。これらの

  • 免疫細胞は、微生物に由来する様々な成分や産物を認識し、それに応答する驚くべき能力を示し、それによって宿主が特殊な受容体を通して保存された微生物要素を感知し、その後に組織化された免疫反応を引き起こすような複雑なシグナル伝達カスケードを開始する128。研究により、腸管透過性の変化が、T1D患者にしばしば認められる腸管炎症の一因となることが証明されている129。Hardinらは、1型糖尿病ラットとT1Dを発症しやすい生物繁殖（BB）ラットの小腸内で、好中球とマクロファージの浸潤を伴うミエロペルオキシダーゼ活性の著しい上昇を発見した。NETが放出するシトルリンヒストンは、自己免疫反応の抗原となる。マクロファージサイトカインの異常産生はNODマウスの特徴的な特徴であり、IL-12の上昇は自己免疫において病的な役割を果たし、疾患臓器の分化を誘導する（T1Dでは高レベル、ループスでは低レベル）133。マクロファージは膵島に浸潤する最初の炎症性免疫細胞であり、糖尿病原性T細胞の活性化に不可欠である。ある研究によると、T1D患者の十二指腸粘膜には、正常対照群と比較して単球/マクロファージ系の浸潤が増加している134。活性化した腸管マクロファージは、腸管由来のTc1細胞の膵臓へのホーミングを促進し、NODマウスにおけるT1Dの進行をさらに促進する135。腸粘膜の固有層内には、CD11c+単核食細胞の2つの主要な集団として、DCとマクロファージが存在する。DCはさらに、CD11bとCD103の発現に基づいて3つの主要なサブグループに分類することができる： CD11b+CD103+、CD11b-CD103+、CD11b-CD103-である。これらのサブセットは、CCR7シグナルを介して腸間膜リンパ節に移動することができる136。炎症性抗原はDCまたはマクロファージに提示され、その後リンパ節に移動してT細胞に提示される。137。NODマウスでは、GPR41の発現が膵臓と結腸で異常に低下しており、GPR41欠損マウスではDCの成熟が促進され、その結果、腸管免疫機能障害と膵臓へのIFN-γT細胞の遊走が起こる138。腸の炎症は、自然免疫細胞の浸潤を引き起こし、それがT細胞の分化を刺激し、最終的にT1Dの発症を悪化させる調節不全の自己免疫反応を引き起こす。

  • 3.2.2 適応免疫細胞

  • あたらしらは、マウスの腸内でTreg細胞を誘導するClostridium strain complexの能力を証明した。SCFAはTreg細胞の増殖と密接に関連している128, 139。さらに、Treg細胞はIL-10を産生するように分化し、Th1免疫応答を抑制しながらマクロファージやDCの機能を抑制する140。

  • Th17の粘膜免疫は、微生物叢と密接な関係にある。Th17サブグループはIL-17Aを分泌し、上皮バリアの完全性を維持する役割を担っているが、過剰なTh17活性は炎症を引き起こす可能性がある。ヒトのT1Dでは、IL-17粘膜免疫の活性化がβ細胞の破壊に関与している。正常な微生物条件下では、Th17とTregのバランスは保たれている。しかし、微生物の調節異常や病原体による腸粘膜への侵入は、IECsによる炎症性サイトカイン産生を促進し86、Th17細胞へとバランスをシフトさせ143、その結果、炎症とT1Dの発症を引き起こす。したがって、Th17/Tregバランスを維持することは、T1Dの発症を抑制するための重要なターゲットであり、その実現可能性を検証するための研究がさらに進められている。ヒト腸管分節糸状菌はTh17細胞の分化を誘導することができる。食塩摂取によるラクトバチルス・ムリスの枯渇は、Th17障害や自己免疫障害の一因となる可能性があり、非分節性糸状菌機構を介したラクトバチルス・ムリスの補充によって緩和される可能性があり128、T1Dに対する治療アプローチの可能性を提示している。

  • Th1免疫応答は、組織にダメージを与える炎症を制御し、T-bet、IL-12、IFN-γの発現、シグナル伝達物質および転写-1活性化因子のリン酸化および二量体化によって特徴づけられる144。IL-10はTh2細胞から分泌される重要なサイトカインであり、免疫抑制活性と抗炎症作用を持ち、IL-2、IFN-γ、その他の炎症性サイトカインの産生と放出を阻害し、Th1細胞の増殖とサイトカイン産生を抑制することで、Th1/Th2亜集団のバランスを整え、NODマウスのβ細胞を保護する可能性がある146。寄生虫感染は、Th1発現のダウンレギュレーションを通じて、NODマウスのT1D発症を緩和することが研究で証明されている143。自己免疫性糖尿病患者のリンパ球は、TCRを介したシグナル伝達の障害、T細胞の異常な活性化、増殖を示し、Th1/Th2サイトカイン分泌パターンのバランスを崩し、T1Dの発症を促進する可能性がある147。したがって、Th17/Tregと同様に、Th1/Th2分泌パターンのバランスを維持することが重要であり、寄生虫には哺乳類の免疫応答を調節する強力な能力があり、寄生虫の排泄・分泌産物がT1Dの治療薬となる可能性があることが示されている148。

  • T細胞はB細胞の活性化を促進し、特異的なsIgAを分泌し、その後、鞭毛関連遺伝子の発現を抑制してマイクロバイオームを調節する137。しかし、微生物叢に対する粘膜sIgA応答は、古典的な記憶応答の典型的な特徴を欠いている。微生物叢の組成が変化すると、sIgAクローンを生成する腸形質細胞が不活性化し、変動する微生物叢に適応する粘膜免疫系応答が可能になる149。さらに、微生物反応性IgAは、T細胞非依存的な経路で生じることもある。T細胞の助けがなくても、腸管固有層や単離リンパ濾胞におけるT細胞非依存的なIgA誘導メカニズムによって、多反応性かつ低親和性の抗体が生成される150。

  • 腸管免疫細胞は、腸管感染や炎症刺激などの特定の状況下でも遊走し、腸管外疾患に寄与することが研究で示されている。原発性硬化性胆管炎と炎症性腸疾患を併発した患者を対象とした研究では、腸と肝臓の両方におけるT細胞浸潤のクローン相関が明らかになった152。中枢神経系自己免疫に関連する微生物叢の調節異常は、粘膜リンパ球におけるプロピオン酸を介したGPR43刺激の選択的減少をもたらし、大腸T細胞の炎症性表現型への移行を誘導し、これらのT細胞の大腸粘膜から中枢神経系自己免疫への移行を促進する。153。

  • 腸内細菌叢と腸管免疫細胞が腸-膵軸を介してT1Dを制御するメカニズムは、腸-脳軸や腸-肝軸と類似している可能性がある。適応免疫細胞は、細胞亜集団のバランスを動的に調節し、変動する腸内細菌叢に適応することで、腸管粘膜免疫の安定性を維持する上で重要な役割を果たしている。適応免疫の破綻は、T1Dを含む自己免疫疾患を引き起こす可能性があるため、このプロセスの重要性は無視できない。したがって、腸粘膜免疫系を制御する因子をさらに研究し、T1Dの予防と治療のための潜在的治療標的を同定することが不可欠である。

  • 4 T1Dにおける腸管粘膜免疫系を制御する因子

  • リンパ節、固有層、上皮細胞からなる腸管粘膜免疫系は、腸管の完全性を守る保護バリアを形成している。腸粘膜は、食物抗原、食物が媒介する病原体、腸管内腔に存在する常在微生物など、様々な外部抗原に曝されている154。腸内細菌叢は主に、腸内細菌叢由来の代謝産物、腸内細菌が食事成分から産生する代謝産物（SCFA、トリプトファン異化物、トリメチルアミン-N-オキシド）、宿主によって産生され腸内細菌によって修飾される代謝産物（二次胆汁酸）、腸内細菌によってデノボで合成される代謝産物（分岐鎖アミノ酸、ポリアミン、細菌性ビタミン）などの代謝産物を通じて、腸管粘膜免疫を調節している。155 腸内細菌叢は腸管粘膜免疫系において、TLR、NOD様受容体、プリン作動性受容体、GPR、AHRを含む多様な受容体を産生する156、 157 これらの受容体は微生物叢を感知し、サイトカインやケモカインの産生を制御する。具体的には、NOD様受容体ファミリーのピリン ドメイン含有6は粘液分泌の活性化を、AHRはIL-22の産生を、MyD88は微生物特異的IgAの分泌を、TLRはAMPの分泌を、GPRはT細胞を活性化する。微生物叢は、腸管上皮におけるZO-1、オクルディン、クローディン-5の発現と機能に影響を与えることで、腸管粘膜バリアの安定性に寄与している158。

  • 微生物叢の産物は、腸管粘膜細胞と結合してムチンを産生し、病原体のコロニー形成を阻害する126。自然免疫細胞は粘膜の宿主-マイクロバイオーム界面に分布しており、特にDCは微生物の成分や産物を検出し、MHCを提供してT細胞の活性化を促進する。SCFAはGPRに作用し、ヒストン脱アセチル化酵素の発現を抑制し、腸のタイトジャンクションのmRNAとタンパク質の発現を増加させ、腸の透過性を低下させ、腸バリアの完全性を保護する。同時に、細菌のトリプトファン代謝産物は、芳香族炭化水素受容体を介して腸管バリア機能を制御することができる。157 腸内細菌叢は、共生微生物からの刺激を必要とするIgAとAMPによって分泌される粘膜産物の反応を制御する。同時に、IgAとAMPは微生物群集を形成・維持し、細菌毒素を中和し、細菌の繁殖を抑制する働きをする。

  • 4.2 腸管透過性

  • 腸管透過性とは、内腔と組織間の溶質および体液交換を可能にする性質を指す。腸管バリアは粘液層（生物学的バリア）と腸上皮層（物理的バリア）から構成されている。腸管バリアの障害は「リーキーガット」と呼ばれ、主に細菌感染、酸化ストレス、アルコールや慢性的なアレルゲン暴露、腸内細菌異常症によって引き起こされる162、 164 腸内細菌叢およびその代謝産物の循環中への移行は、自己寛容を破壊し、全身性炎症を上昇させるため、T1Dの発症を促進する。これは毒素を中和する能力を低下させ、病原性細菌の増殖を促進する。一方、SCFAなどの細菌代謝産物の産生低下や免疫系レセプターの機能障害は、粘膜免疫系内で炎症を誘発する可能性がある。157

  • 研究では、膵島自己免疫のある小児、特にその後にT1Dを発症した小児や遺伝的感受性のある小児において、腸管透過性が亢進していることが証明されている43、 165 この現象は、電子顕微鏡で明らかにされたように、上皮間結合の変化と関連している。166 同様に、雌のNODマウスでは自己免疫性糖尿病の発症前に腸管透過性の上昇が確認されており15、糖尿病性BBラットにおける以前の所見と一致している。これらの活性化されたT細胞は、腸管ホーミングマーカーα4β7インテグリンを発現し、その後PLNに移動してT1Dを誘導する15。これらの所見は、腸管透過性の亢進が、糖尿病による代謝変化の結果ではなく、T1Dの発症に先行することを示唆している。ムチンやAMPを含む粘液層の組成の変化は、ヒトのT1D患者において認められる。これらの変化は、Clostridium butyricum、Roseburia intestinalis、Bifidobacterium dentiumなど、粘液層の完全性と腸管免疫寛容の維持に重要な役割を果たす多数のSCFA産生種の粘液関連腸内細菌叢の減少によって特徴づけられる腸内細菌異常症と関連している24。そのため、T1Dは腸に由来すると提唱されており、腸管透過性を調節することは、微生物叢プロフィールを修正し、T1Dの発症を予防するための効果的な戦略として役立つ可能性がある。しかし、現在の研究では、微生物叢の変化が腸管透過性を調節すること、腸管透過性の変化はT1D発症前に起こることが分かっており、微生物叢を調節してT1Dの発症に介入することは可能であると考えられる。糞便微生物叢移植（FMT）、プレバイオティクス、プロバイオティクスなどの治療法は、関連菌の割合を増やし、腸管バリアの完全性を維持することで、T1Dを予防することができる。ある研究では、膵島自己免疫と、エンテロウイルス・ボカパルボウイルス、アネロウイルス、パレコウイルスなどの一般的なウイルスを含むすべてのエンテロウイルス陽性の便検体数との間に有意な関連があることが判明した172。56の研究のメタアナリシスでは、エンテロウイルスと膵島自己免疫、T1D、または1ヶ月以内のT1D発症との関連が示されている173。

  • T1Dの初期段階における慢性的な低悪性度エンテロウイルス感染の存在、およびエンテロウイルスとT1Dとの関連性の大きさが末梢血で大きく検出されたことは、エンテロウイルスが持続感染を確立することによってT1Dの発症に寄与していることを裏付けている173。複数のウイルス陽性便検体の存在は、腸管粘膜が膵臓の持続感染の潜在的なリザーバーである可能性を示唆している172。ウイルスが細胞の生存に依存していることを考えると、エンテロウイルスは腸内細菌叢の構成に影響を与え、宿主細胞にも侵入して間接的に炎症関連の細胞障害を誘発し、T1Dの発症を促進する可能性がある174。第2相、プラセボ対照、無作為化、並行群間、二重盲検試験において、抗ウイルス療法は、新規発症のT1Dの小児および青年において、残存インスリン産生を維持できることが示唆された176。さらに、T1D予防のために開発された最初のコクサッキーウイルスB1-B5に対する多価ワクチン（PRV-101）は、実験的マウスモデルにおいてコクサッキーウイルスB誘発T1Dに対する予防効果を示し、強い免疫原性と安全性を示した177。さらに、このワクチンはコクサッキーウイルス誘発性T1Dを対象としているという制約があるため、一次予防に広く応用されるのはまだ先のことである。

  • 178 高脂肪食（HFD）は自己免疫性糖尿病の影響からNODマウスを保護する。高脂肪食-NODマウスは、膵島Treg細胞を増加させ、糖尿病発症を遅延させるVerrucomicrobiaの増加を示した179。これは、T1Dを予防するために、食事で腸内細菌叢の組成を調節することが可能であることを示唆している。

  • ヒトおよび動物実験から、妊娠中のグルテンフリー食がT1Dリスクを低下させることが証明されており180、新生児の腸内細菌叢組成も食事と関連している181。グルテンを含む標準（STD）食は、セリアック病と同様にT1Dと強く関連している7。STD食で誘導されたBALB/cマウスの結果は、PLNにおいてTh17細胞の有意な増加とγδT細胞の割合の減少を示した182。前述したように、Th17細胞はT1Dの進行に有害であり、γδT細胞は主に粘膜寛容を誘導してT1Dを予防する。さらに、STD食を与えたマウスのCD103インテグリンは、グルテンフリー食と比較して有意に上昇し、免疫応答のために腸管コンパートメントへのT細胞のホーミングを促進した。182 STD食は免疫細胞応答を調節することでT1Dの発症を促進するため、小麦グルテンの摂取量を減らすことで、特に遺伝的リスクの高い人は、T1Dからある程度保護される可能性がある。

  • SCFAsは、腸内細菌叢の発酵活性による食物繊維の分解によって産生される主要な最終産物で、酪酸、酢酸、プロピオン酸を含み、腸の炎症や自己免疫反応を制御する可能性がある。183 注目すべきことに、フィンランドで行われたDiabetes and Prevention研究では、小児のT1D確定症例と比較して、対照群の糞便中にSCFAsが多く含まれていることが確認されている178、 184 NODマウスに酢酸と酪酸を組み合わせた餌を与えると、主に酢酸によって自己反応性T細胞が制限され、Treg細胞が増強されることによって、T1Dの発症が予防される185。IL-18は腸管上皮の完全性と恒常性の修復に関与しており、酪酸と酢酸はIECにおけるIL-18タンパク質の発現を上昇させ、腸管透過性とT1Dの発症を抑制する。また、ヒストン脱アセチル化酵素を介して、内皮細胞への免疫細胞の遊走や動員にも影響を及ぼす。188, 189 上述のように、腸管透過性の亢進はT1Dの発症に先行するため、食事による腸管透過性の低下によってT1Dの進行を抑制することは、確実な治療アプローチである。例えば、食物繊維の摂取量を増やしたり、乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスを豊富に含むサプリメントを摂取したりすることで、SCFAの産生を改善することができ、T1Dの予防や治療に有益な役割を果たす可能性がある。

  • 略語の一覧

  • AMP 抗菌ペプチド IDO インドールアミン 2、 3-dioxygenase

  • AHR Aryl hydrocarbon receptor MUC Mucosal mucins

  • α-GalCerα-Galactosylceramide MHC Major histocompatibility complex

  • BB Bio-breeding MAIT Mucosal-associated invariant T

  • CVB4 Coxsackievirus B4 MR1 MHC-I関連分子

  • DC Dendritic cells MyD88 Myeloid differentiation primary response 88

  • DP Double positive NOD Non-obese diabetic DN Double positive NOD Non-obese diabetic DN DN 二重陰性 NK ナチュラルキラー

  • EBV エプスタイン・バーウイルス NETs 好中球細胞外トラップ

  • FFA 遊離脂肪酸 PLN 膵リンパ節

  • FFAR 遊離脂肪酸レセプター sIgA 分泌性免疫グロブリンA

  • FOXP3 フォークヘッドボックスタンパク質P3 SCFA 短鎖脂肪酸

  • FMT 糞便微生物移植 STD グルテン含有標準物質 GzB グランザイムB T1D 1型糖尿病

  • GALT 腸関連リンパ組織 Tregs T制御細胞

  • GPR Gタンパク質共役型受容体 TFN-α Tumour necrosis factor α

  • HFD 高脂肪食 TCR T細胞受容体

  • IL インターロイキン TGF-β トランスフォーミング成長因子β

  • IgA 免疫グロブリンA TLR Tリンパ球様受容体 IgG Immunoglobulin G TEDDY The Environmental Determinants of Diabetes in the Young study

  • iNKT Invariant Natural Killer T

  • ILCs Innate lymphoid cells Th2 T helper 2

  • IFN-γ Interferon-γ ZO Zonula occludens

  • 5 結論と展望

  • 膵臓は解剖学的に、膵管を通して消化管とつながっている、 腸管免疫と膵臓の間に重要なつながりがある。IECは、自然免疫集団と適応免疫集団の両方と物理的・生化学的相互作用を行うことで、局所および全身の免疫学的ホメオスタシスの維持に極めて重要な役割を果たしている。MAIT細胞は微生物のビタミン誘導体を特異的に認識し、iNKT細胞は従来のT細胞では見過ごされがちな糖脂質抗原を標的とする。このメカニズムは、体全体の免疫反応に不可欠な補足である。

  • 腸管免疫系と自己免疫疾患との関係については理解が深まりつつあるが、腸管免疫系が膵島を制御する正確なメカニズムについてはまだ不明な点が多い。190。このプロセスは主に、腸管免疫細胞がリンパ液または血液循環を介して膵島に浸潤し、最終的に膵島の機能を調節することを特徴としている。とはいえ、他の可能性のある経路を探索する価値はある。

  • 現在のT1Dの治療は主にインスリン療法に依存しているが、これは生涯にわたる使用が必要であり、糖尿病合併症の発症を防ぐことはできない。膵臓と膵島の移植は、膵島β細胞の絶対的欠乏を経験したT1D患者に対する有望なアプローチである。免疫抑制剤は、シクロスポリン、シクロホスファミド、ウサギ抗胸腺細胞グロブリンなどを含む古典的な免疫療法の1つである。しかし、長期間の使用は、重篤な感染症、腎毒性、発がんなど、慢性的な免疫抑制のリスクを高める可能性がある191。最近、膵島機能を回復させるために、自己造血幹細胞が提案されている115が、幹細胞の種類や作用機序については、さらなる検討が必要である。免疫抑制剤の潜在的な副作用を過小評価すべきではないことを認識しつつ、細胞の抽出、誘導、再注入に関わる手間のかかるステップを最適化する必要がある。標的療法は、寛容に関与する膵島を標的とした特異的な免疫経路である。現在開発されている薬剤には、テンプリズマブ、リツキシマブ、アレフェセプトなどがあり、これらはβ細胞破壊の治療を標的とし、重症低血糖による致死的イベントを減少させる。193。しかし、治療中にエプスタイン・バー・ウイルス（EBV）の再活性化やEBV関連疾患の発生率が増加することは無視できない。そのため、副作用の少ない継続投与というコンセプトが、薬剤開発の原動力となっている。成人新規発症T1D患者におけるペプチド免疫療法IMCY-0098と青年期におけるウステキヌマブの有効性の結果は、安全性を示している。194, 195 しかし、T1Dに対する他のあまり標的化されていない免疫療法と比較すると、免疫系とβ細胞機能の両方に対する治療効果は大幅に遅れている。195。テプリズマブのような標的性の低い早期作用型薬剤とウステキヌマブのような安全性の高い後期作用型薬剤の併用は良い解決策であるが、相乗効果についてはより多くのコホートで検証する必要がある。さらに、これらの薬剤のT1D治療への応用はまだ前臨床試験や臨床試験の段階にあり、マウスモデルからヒトへの応用への転換は困難である191。したがって、腸管免疫系と膵島のコミュニケーションを高めることによって膵島の機能を回復させることができれば、T1Dをより簡便に治療できることが期待される。T1Dの発症には、腸内細菌叢の異常、腸粘膜透過性の変化、粘膜免疫細胞の調節などが複合的に関与している。食事調整と糞便移植は腸内細菌叢の調節を改善することができる。デ・グルート（De Groot）による若年発症T1D患者に対するFMT治療の研究では、FMTがβ細胞機能を効果的に延長させることが示され、これはT細胞によって媒介され、デスルホビブリオ・ピガー（Desulfovibrio piger）の特定株と関連している196。肥満の若年成人T1D患者（期間1年以上）を対象としたランダム化比較試験では、SCFA産生属であるバクテロイデス（Bacteroides）属およびアリスティペス（Alistipes）属の存在量は炭水化物摂取量と逆相関し、糞便中のSCFA存在量は食物繊維摂取量と正の相関を示した197。Australian T1D Gut Studyコホートでは、血漿中の酢酸は炭水化物摂取量と正の相関があり、脂肪摂取量とは逆の相関があることがわかった198。炎症反応を抑制し、Treg細胞の割合を増加させ、炎症性サイトカインの分泌を減少させることにより、T1D発症に対する腸-膵軸の促進作用を抑制することができる。これらの治療の副作用は、免疫抑制剤に比べて著しく軽減され、治療の難易度も幹細胞移植に比べて軽減される。現在の標的治療の限界を考えると、臨床的な代謝・免疫反応を最適化するために腸内細菌叢の組成を調節することは、標的治療を補完してT1D治療を促進する可能性がある。高繊維食を摂取している患者における標的免疫療法の有効性を検証するために、より大規模なコホートを構築すべきである。

  • T1Dの罹患率は過去50年間に着実に急速に増加している。この増加は、遺伝的リスクプロファイルの変化によるものにしてはあまりに速く、その代わりに環境的リスク因子への曝露の変化によるものと考えられている。T1D管理の重要な要素である食事は、食物繊維の発酵を通じて腸内細菌叢とその代謝活性副産物-SCFAを含む-を調節する197。食物繊維とグルコースとの間に逆相関が初期糖尿病の成人で観察され、食物繊維の摂取と血糖コントロール不良との間に保護的な関連が糖尿病のない人または初期糖尿病患者で観察された200。The Environmental Determinants of Diabetes in the Young study (TEDDY)に基づく現在の研究では、水溶性食物繊維の高摂取と膵臓自己免疫またはT1Dとの間に統計学的に有意な予防的関連は確認されておらず、これらのアプローチの有効性を検証するには、極めて大規模な登録と長期間の追跡調査が必要であることが示唆されている201。最近のT1D予防試験であるTrialNet（TN-10）では、T1D発症のリスクが高く、少なくとも2つの膵島自己抗体があり、かつ血糖異常のある人が登録された。参加者は14日間のテプリズマブ投与群とプラセボ投与群に無作為に割り付けられた。この試験では、糖尿病の診断が中央値で32.5ヵ月遅れ、β細胞の機能が改善したことが示された39。

  • 一般に、ヒトの腸管免疫系の機能に関する現在の理解はかなり限られており、腸-膵軸の機序については、まださらなる探求が必要である。今後、より大規模なコホートと長期間の追跡調査による研究が行われることを期待したい。

  • AUTHOR CONTRIBUTIONS

  • RLとJZが主に内容構成、文献収集、原案執筆を担当した。YX、JH、ZZは本原稿の改訂に有益な示唆を与えてくれた。LXは作業全体を監督し、作業設計と原稿執筆に大きく貢献した。

  • 謝辞

  • なし。

  • 資金提供情報

  • 本研究は、湖南省青年自然科学基金（L.X.に2022JJ40718、J.H.に2022JJ40689）、中南大学第二湘雅病院新入職員科学研究起動プロジェクト（L.X.）、中国国家自然科学基金（Y.X.に82270891、J.H.に82200933）の支援を受けた、 82200933 to J.H.）、国立代謝疾患臨床研究センター科学研究基金（2023ZLNL004 to J.H.）、湖南省自然科学基金（2021JC0003 to Z.Z.）。

  • 利益相反声明

  • 著者らは利益相反がないことを宣言する。

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