微生物を介した腸内NOD2刺激は、栄養不足の乳児マウスの線状成長を改善する

微生物を介した腸内NOD2刺激は、栄養不足の乳児マウスの線状成長を改善する

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade9767

MARTIN SCHWARZER HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-1401-6578 , UMESH KUMAR GAUTAM HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-7490-2539, [...], AND FRANÇOIS LEULIER HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-4542-3053 +24 authorsAuthors Info & Affiliations
サイエンス
2023年2月23日
第379巻 第6634号
pp. 826-833
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細菌細胞壁がマウスの成長を刺激する
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細菌細胞壁がマウスの成長を刺激する
乳児期の栄養不良は、骨格の発育不全を引き起こし、腸内細菌叢の確立を乱す。Schwarzerらは、ミバエを用いた細菌Lactiplantibacillus plantarum（LpWJL）における以前の知見を基に、この菌株だけで栄養不良マウスのインスリン成長因子-1（IGF-1）の循環レベルを上昇させることを示した（Yadav and Philpotによるパースペクティブを参照のこと）。LpWJLは、大腿骨の長さを伸ばし、IGF-1を刺激するには細胞壁の抽出物で十分であったため、この効果を発揮するために生きている必要はなかったのである。この効果は、細菌のムラミルジペプチド構造を認識するNOD2という腸の自然免疫受容体を介していた。著者らは、LpWJLが栄養失調で抑制されたクリプトのNOD2シグナル伝達を刺激することを示唆している。NOD2シグナルが増加すると、腸管細胞の増殖が促進され、栄養吸収が改善され、栄養に敏感な成長ホルモン/IGF-1/インスリン軸の活性が刺激され、生後の成長が促される。-CA
構造化要約
はじめに
体格および体重の成長は、各個体の個体発生における本質的なプロセスである。成長ホルモン（GH）は肝臓と末梢組織にインスリン様成長因子-1（IGF-1）の産生を指示し、臓器と全身の成長を促進させます。成長には栄養が最も重要であり、慢性的な栄養不足は、循環IGF-1の低下によって示されるGH抵抗性の状態を引き起こし、発育不良を引き起こします。最近の研究では、栄養素だけでなく、腸内細菌叢の構成要素が宿主の成長動態の形成に重要であることが示されています。我々は以前、慢性的な低栄養がマウスの出生後の全身の成長に及ぼす悪影響を緩衝するために、腸内細菌叢が必要であることを確立しました。我々は、微生物刺激が、末梢組織のGH感受性を改善し、IGF-1の循環レベルを増加させることによって、幼若期の体性軸の活性をサポートすることを示した。さらに、モノクセニックマウスを用いて、食餌誘導性発育阻害のショウジョウバエモデルにおいて成長促進能を有することから選択されたLactiplantibacillus plantarum株（LpWJL株）が、栄養不良マウスの体性軸と幼若期の成長に複合微生物相が及ぼす有益な効果を厳密に株数依存的に再現することを明らかにしました。
解説
本研究では、従来の食餌誘発性発育不全の新しい前臨床モデルにおいて、LpWJLがマウス生後発育に及ぼす影響について検討した。腸内細菌が引き起こす複雑な局所および全身適応を支える細菌の合図と宿主機構の両方を調査し、慢性的な栄養不良にもかかわらず全身の成長が改善されることを明らかにした。
結果
我々は、小腸の炎症を伴わないが、クリプト細胞の増殖の変化を伴う従来型マウスの食事誘発性発育不全の新しい前臨床モデルを報告する。このモデルを用いて、LpWJLが、IGF-1およびインスリンの循環レベルおよび活性の改善として示される幼若ホストの代謝およびホルモンの変化を調整することにより、栄養不良の従来型動物の生後の成長を維持することを示す。我々は、LpWJLから分離した細胞壁と、パターン認識受容体NOD2のリガンドが、動物の成長を刺激する十分なバクテリアの手がかりであることを明らかにした。さらに、LpWJLが栄養失調の従来型動物の腸陰窩細胞増殖、I型インターフェロン制御遺伝子誘導、IGF-1産生、生後成長促進を改善するためには、腸上皮細胞においてNOD2が必要であることを見いだした。
結論
我々の結果は、細菌細胞壁または精製NOD2リガンドが腸管上皮細胞のパターン認識受容体NOD2によって感知され、慢性低栄養にもかかわらず生後の幼弱な成長を維持することを証明した。我々は、LpWJLとその細胞壁が出生後の成長を促進するメカニズムの一つとして、NOD2依存的な細菌細胞壁の感知を通じて、栄養不足による小腸クリプト細胞の増殖への悪影響を緩衝することを仮定している。この結果は、再栄養戦略と組み合わせて、LpWJLのようなエビデンスに基づくプロバイオティクス、またはLpWJL細胞壁やNOD2アゴニストなどの定義された細菌由来のポストバイオティクスを補充することにより、低・中所得国の5歳未満の子供1億4900万人がいまだに苦しんでいる栄養不良の長期的後遺症である持続性発育障害を軽減する可能性を示唆している。

LpWJLまたはその精製細胞壁は、腸のNOD2シグナルを介して栄養不良の乳児マウスの成長を改善する。
離乳後の慢性的な栄養不足は発育不良を引き起こしますが、LpWJLによってそれが緩和されます。LpWJLのペプチドグリカンは腸管上皮のNOD2と結合し、小腸幹細胞の増殖、I型インターフェロンシグナル、IGF-1産生を促進し、栄養不足にもかかわらず生後発育を改善する。
概要
腸内細菌叢は生後の成長に影響を与えることが知られている。我々は以前、Lactiplantibacillus plantarum（LpWJL）株が、無菌幼若マウスの成長に及ぼす慢性的な低栄養の悪影響を緩衝することを見出した。ここでは、LpWJLが栄養不良の従来型動物の生後の成長を維持し、インスリン様成長因子-1（IGF-1）とインスリンの産生と活性の両方をサポートすることを報告する。我々は、LpWJLから分離した細胞壁、およびムラミルジペプチドとミファムルチドが、栄養不良にもかかわらず動物の成長を刺激する十分な手がかりであることを確認した。さらに、LpWJLを介したIGF-1産生と栄養不良の従来型動物における出生後の成長促進に、腸管上皮細胞においてNOD2が必要であることを見出した。これらの知見は、再栄養と相まって、細菌細胞壁あるいは精製したNOD2リガンドが発育不全を緩和する可能性を示している。
関連する視点
腸内細菌株が発育不全を救う
ジテンダー・ヤダヴ、ダナ・J・フィルポット著
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参考文献と注釈
1
A. A. Butler, D. LeRoith, Minireview: igf1およびigf1r遺伝子の組織特異的または一般的な遺伝子ターゲティングとインスリン様成長因子の生理学におけるそれらの役割。Endocrinology 142, 1685-1688 (2001).
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2
V. L. Tokarz, P. E. MacDonald, A. Klip, The cell biology of systemic insulin function（全身のインスリン機能の細胞生物学）. J. Cell Biol. 217, 2273-2289 (2018).
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3
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クロスリファレンス
出版物
ISI
グーグル研究者
4
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CROSSREF
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