加齢に伴う社会的行動の欠損は微生物叢に依存する

2023年2月14日 10:03

脳・行動・免疫
2023年2月13日オンライン公開
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加齢に伴う社会的行動の欠損は微生物叢に依存する

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159123000338

著者リンク集オーバーレイパネルJoana S. Cruz-Pereira a b, Gerard M. Moloney a b, Thomaz F.S. Bastiaanssen b, Serena Boscaini b, Patrick Fitzgerald a b, Gerard Clarke b c, John F. Cryan a b
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https://doi.org/10.1016/j.bbi.2023.02.008
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ハイライト

腸内細菌の減少が、年齢依存的な社会的行動の欠損を回復させる。

加齢に伴う脳室内のCD4+T細胞の蓄積は、腸内細菌の減少によって軽減される可能性がある。

加齢は糞便代謝産物のリモデリングと関連しており、これは抗生物質曝露によって回復させることができる。

概要
加齢は、免疫系および中枢神経系反応のリモデリングと関連しており、その結果、社会的障害を含む行動障害を引き起こす。腸内細菌が加齢の影響を受けることを示唆する証拠が増えつつあり、我々は加齢腸内細菌を再構築する戦略により、宿主生理に対する加齢関連の影響の一部を改善できる可能性があると提唱している。そこで、抗生物質カクテルを用いた腸内細菌叢の枯渇が加齢に及ぼす影響、および社会行動や免疫系に及ぼす影響について評価した。

実際、老化したマウスで微生物叢を枯渇させると、加齢に依存した社会的認知の欠損が解消された。さらに、加齢と腸内細菌叢の枯渇は末梢の免疫反応に異なる影響を与えるが、加齢によって脈絡叢にT細胞が蓄積し、それが細菌叢枯渇によって部分的に抑制されることを明らかにした。さらに、メタボローム解析の結果、腸内細菌叢の減少によって変化する糞便中の代謝物が、加齢に依存して変化することが明らかになった。これらの結果から、加齢に伴う腸内細菌叢を特異的に標的とすることで、社会的な欠陥に影響を与えることができることが示唆されました。これらの研究は、動物モデルとヒトの両方において、加齢に関連した社会的障害に対する他の非抗生物質的な微生物叢標的介入に関する将来の研究の必要性を提唱するものである。

キーワード
加齢マイクロバイオーム社会行動メタボライト

はじめに
加齢は、様々な生理学的システムの複雑かつ動的なリモデリングと明確な行動変化を伴う複雑なプロセスである。腸内マイクロバイオームと免疫系の変化は、すべて老化と関連している（Cruz-Pereiraら、2022、Ghoshら、2022、Scottら、2017、Wyss-Coray、2016）。さらに、加齢は、社会的認知の障害（Moranら、2012、Rohegerら、2022）と同様に、神経および認知障害（Wyss-Coray 2016）に対する感受性を高めることに本質的に関連している。実際、認知機能の低下は、社会的機能に重大な影響を及ぼします（Arioli et al 2018）。微生物叢および免疫の変化を、生涯にわたって社会的認知と関連付けることに、新たな関心が集まっています（Filiano et al, 2016, Ratsika et al, 2022, Sherwin et al, 2019）。

脈絡叢-重要な神経免疫学的ハブとして機能する脳の各脳室に位置する上皮単層（Baruch et al 2013）は、CNSにT細胞が存在する非常に少数の部位の1つを表しています（Engelhardt & Ransohoff 2005）。老化したマウスでは、脈絡叢は、認知機能障害を促進するT-ヘルパータイプ2（Th2）応答を促進するCNS-抗原特異的CD4+ T細胞で占められています（Baruch et al 2013）。さらに、加齢に伴い脈絡叢はI型インターフェロン（IFN-I）依存性の遺伝子プロファイルを呈し、今度はこのシグナル伝達経路を遮断することで認知機能の改善がもたらされる（Baruch et al 2014）。

腸内細菌叢、社会的行動、免疫系の間に関係があるのかどうかは、加齢という文脈ではまだ比較的知られていません。そこで、我々は、抗生物質投与による腸内細菌叢の枯渇が、加齢マウスの社会行動や免疫系の読み出しに与える影響を理解するとともに、観察された変化の基盤となりうる加齢関連代謝物を同定することを目指した。

材料と方法
2.1. 動物
本研究では、雄の若齢C57/BL6マウス（n=20；9-10週齢；Charles River, Kent, UK）および高齢C57/BL6マウス（n=20；18ヶ月齢；Charles River, Kent, UK）を使用した。すべての実験は、欧州指令 86/609/EEC、勧告 2007/526/65/EC に従って実施し、コーク大学動物実験倫理委員会 AE19130/P087 によって承認された。動物は12時間の明暗サイクル、温度21±1℃、湿度55±10％の環境下で飼育された。餌と水はアドリビタムを与えた。

2.2. 抗生物質処理
腸内細菌叢を枯渇させるため、マウスを抗生物質カクテル（アンピシリン（1g/L）、ネオマイシン（0.5g/L）、バンコマイシン（0.35g/L））または水で10日間連続処理した（前述（Boscaini et al 2021）通り）。抗生物質は水に溶かし、2日おきに交換した。対照動物には水だけを与え、これも2日おきに交換した。

2.3. 行動
抗生物質投与開始後9日目に、3室社会的相互作用試験を用いて社会的認知を評価した。この試験は、新規の共産物との相互作用に費やした時間と新規の物体または慣れ親しんだ共産物との間に費やした時間とを比較検討するものである。この試験は、マウスが新奇性に惹かれ、見慣れた相手よりも新しい相手を好むという前提に基づいている(Moy et al 2004)。

試験場は3つの部屋で構成され、左右の部屋は13.5 x 20 x 20cm、中央の部屋は9 x 20 x 20cmです。各部屋は仕切りで区切られており、小さな穴から他の部屋へ出入りできるようになっていた。馴化期にはマウスを中央のチャンバーに入れ、空の左右のチャンバーに10分間ずつアクセスさせた。社会的新規性試験では、年齢を合わせた新規の同系マウスをメッシュケージに入れ、慣れ親しんだ同系マウスと反対側のチャンバーに配置した。新規マウスの配置は動物間で無作為に行い、側方嗜好性を排除した。3室式装置は70％エタノールで洗浄し、動物間で蒸発させた。各チャンバーでの滞在時間を測定した。動物たちは試験前に45分間部屋に慣らし、試験は薄暗い照明(60ルクス)の下で行った。その後、行動観察研究インタラクティブソフトウェア（BORIS）（Friard & Gamba 2016）を用いて、各チャンバーでの滞在時間をスコア化した。

2.4. 組織採取
動物はペントバルビタールナトリウムによる麻酔薬過量投与により死亡させ、09.00 hから15.00 hの間に試験群に関して無作為に経心灌流した。盲腸と回腸は経心灌流前に迅速に摘出し、重量を測定してドライアイス上でスナップ冷凍して-80℃で保存した。脳は摘出後、PFAで24時間保存し、ショ糖勾配で脱水した後、スナップ凍結した。

2.5. サイトカインの定量
分泌されたインターフェロンガンマ（IFN-γ）のレベルはPro-inflammatory Panel 1 (mouse) V-PLEX Kitで分析し、IL-17aはU-PLEX Mouse IL-17a assayとMESO QuickPlex SQ 120, SECTOR Imager 2400 (Meso Scale Discovery, Maryland, USA)で分析した。CVが15%未満の重複したデータのみが解析に含まれた。サイトカインの濃度は、組織のpg／mgで表した。

2.6. 免疫蛍光法
冠状切片（40 um）をクリオスタット（Leica）で切り出し、-20⁰Cで保存した。染色は、切片をPBSで3回、それぞれ5分間洗浄した。抗原賦活のため、スライドをクエン酸バッファーに浸し、ウォーターバスで15分間80℃に保った。次に、ブロッキング液（10％正常ロバ血清（NDS）、0.3％TritonX-100 PBS）を、スライドが室温に達した後、湿潤槽で1時間30分間塗布した。ブロッキング液を一次抗体プロービング液（2% NDS, 0.3% TritonX-100 PBS、一次抗体ウサギ抗CD4+ (1:500, Abcam)）に交換し、4⁰Cで一晩インキュベートした。一次インキュベーション後、切片をPBSで4回、1回の洗浄につき5分間洗浄した。Alexafluor二次抗体 donkey anti-rabbit 488 (1:500, Invitrogen) をキャリア溶液 (2% NDS, 0.1% PBS Tween) で適用し、室温で2hインキュベートした。二次インキュベーションとDAPIとの10分間のインキュベーションの後、切片をPBSで3回洗浄し、イミュマウント（Fisher Scientific）でマウントし、カバースリップさせた。CD4+細胞の数は、側脳室および第3脳室の壁および上皮において、Olympus BX43光学顕微鏡を使用して20倍で定量化された。

2.7. 糞便メタボロミクス
MS-Omics (Copenhagen)による質量分析で、糞便メタボロームを分析した。簡単に言うと、サンプルは塩酸で酸性化し、重水素で標識した内部標準を加えた。すべてのサンプルは、無作為の順序で分析されました。分析は、四重極検出器 (5977B、Agilent) と組み合わせた GC (7890B, Agilent) に設置した高極性カラム (Zebron™ ZB-FFAP, GC Cap. Column 30 m x 0.25 mm x 0.25 µm) で実行されました。システムは ChemStation (Agilent) で制御されました。生データは、ChemStation（Agilent）を使用してnetCDF形式に変換してから、Matlab R2014b（Mathworks, Inc）でJohnsen et.Al（Johnsen et al 2017）記載のPARADISeソフトウェアを使用してデータを取り込んで処理しました。

ピークは、曲線下面積（AUC）を使用して定量化した。生物統計学は、Rstudio GUI（バージョン1.4.1717）を用いてR（バージョン4.1.2）で実行された。主成分分析は、CLR変換された値で行った（Aitchison et al 2000）。組成レベルでの処理間の構造的差異を見つけるために、veganライブラリのPERMANOVA実装が使用された。年齢または抗生物質処理のいずれかに基づいて異なる豊富な代謝物を見つけるために、両方の要因を説明変数として、CLR変換された代謝物レベルを使用して線形モデルを適合させました。メタボロームフィーチャーを含む検定における多重検定（FDR）を補正するために、0.2のq値をカットオフとしてStoreyのq値ポストホック手順を実行しました（Storey 2002）。メタボロミクスの図は、ggplot2を用いて作成しました。代謝物は、Young-Control vs Aged-Controlの絶対β推定値＞Young-Control vs Aged-ABXの絶対β（すなわち、若年対照と高齢対照の差が、抗生物質に曝露した若年対照と高齢マウスの差より大きい場合）においてフィルタリングされた。

2.8. 統計解析
統計解析はSPSS 27 (IBM, USA)を用いて行った。正規性はShapiro-Wilk検定を用い、分散の等質性はLeveneの検定を用いて評価した。ノンパラメトリックデータは、独立標本クラスカル・ワリス検定と、それに続く95％信頼区間を用いた多重検定用ボンフェローニ補正によるペアワイズ比較で分析された。パラメトリックデータは、二元配置分散分析（ANOVA）ポストホックTukey HSDを用いて分析した。すべてのデータは、平均値±SEMで表される。社会的新奇性は、年齢、治療、刺激を統合した一般線形モデルを用いて分析した。さらに、これらの複雑なモデルにおいて、個体群差を探るために単純主効果を利用し、先験的にAged-control群が他の群から有意に異なると仮定したため、多重検定のためのボンフェローニ補正で調整した。統計的有意性は p ≤ 0.05 とした。

結果
3.1. 微生物叢の枯渇は年齢依存的な社会的認知障害を回復させる
幼若（9-10週齢）および老齢（18ヶ月齢）C57BL/6マウスを抗生物質曝露9日後に3chamber testで評価した（図1a）。いずれかのチャンバーに明確な選好性が認められた（Novel mouse vs Familiar mouse, (F(1,35)=14.796, p=0.0005）。若年動物は新規マウスチャンバーを好むが（Young-CTRL, p=0.039; Young-ABX, p0.088）、Aged-Control動物では見られない（p=0.822）（図1b）。

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図1. a) 実験デザイン b) 社会的新規性は3-Chamberで評価（各群n=9-10）。c) IFN-γおよびd) IL-17aの回腸レベル。 e) 側脳室の代表画像（10倍、スケールバー-200 µM）。f)側脳室およびg)第三脳室の壁におけるCD4+ T細胞数(各群n=4-6)。結果は平均＋平均の標準誤差（SEM）として表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

3.2. 年齢による回腸の炎症性サイトカインレベルへの有意な影響はない
微生物叢の減少が高齢動物の腸内の炎症性サイトカイン分泌にどのように影響するかを理解するために、回腸のサイトカインレベルを定量した。炎症性サイトカインであるIFN-γおよびIL-17aは、加齢に応じた有意な差を示さなかった（図1c-d）。

3.3. 老化した脈絡叢に蓄積したTヘルパー細胞は、微生物叢の減少により部分的に回復する。
脈絡叢は、CNSと循環免疫系の間で信号を交換的に中継し、また老化におけるT細胞媒介性の神経炎症において顕著な役割を持つので（Baruch et al 2013）、我々は、側脳室および第3脳室の壁に沿った細胞数に分析を集中させ、脈絡叢におけるCD4+ T細胞を定量化した。脳室壁に沿って蓄積された細胞を考慮すると、老化した動物は側脳室壁でCD4+ T細胞の有意な増加を示し、これは抗生物質処理によって若い動物に存在するレベルに向かって部分的に減少する（二元配置分散分析； F(1,16)=5.308, p=0.035； Young-CTRL vs Aged-CTRL, p<0.001； Aged-CTRL vs Aged-ABX, p=0.052） (Figure 1f)．同様に、第三脳室では、高齢動物はT細胞の増加を示し、これは抗生物質処理によって逆転した（F(1,15)=6.354, p=0.024; Young-CTRL vs Aged-CTRL, p=0.001; Aged-CTRL vs Aged-ABX, p=0.023） (Figure 1g).

3.4. 糞便中の代謝物の年齢依存的な変化は、抗生物質処理によってうまく回復することができる
次に、腸内細菌叢の枯渇が、抗生物質曝露の有無にかかわらず、幼若動物および高齢動物の糞便代謝物濃度にどの程度影響を及ぼすかを評価した（図2a-b）。70種類の代謝物が年齢と腸内細菌叢の減少の両方によって差次的に変化していた。フィルタリング基準（補足方法参照）の後、老化マウスで抗生物質処理によって回復する代謝物があれば、それに注目した。このフィルタリングの結果、4つの代謝物がハイライトされました。2-Methylbutyrylglicine、Argininosuccinic acid、Gentisic acid、N-formylmethionineである (Figure 2c)。脂肪酸のマイナー代謝物であるアシルグリシンである2-Methylbutyrylglycineのレベルは、老化した動物で有意に減少した（β=0.506, p=0.003, BH=0.028; Young-CTRL vs Aged-CTRL, p=0. 001）。 001）、尿素サイクルで生成されるアミノ酸であるアルギニノコハク酸（β=1.023, p=0.002, BH=0.019; Young-CTRL vs Aged-CTRL, p<0.001; Aged-CTRL vs Aged-ABX, p0.03）同様、老化マウスでは抗生物質処理により回復していた。

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図2. 糞便中の代謝物の年齢依存的な変化は、抗生物質の投与によってうまく回復することができる。年齢によって影響を受ける糞便代謝物a)と、年齢を重ねた動物内での治療によって影響を受ける糞便代謝物b)をそれぞれ示すボルケーノプロット。X軸はグループごとの平均値の推定差（β）、Y軸はp値を表す。紺色の点は、p値<0.05、Benjamini-Hochberg調整q値<0.2に達した代謝物を表す。 c) 年齢によって変化し、抗生物質処理によって回復する糞便代謝物の中心対数比変換（clr）存在量を示す箱ひげ図。箱ひげ図では、箱は四分位範囲の限界値を、水平線は中央値を、ひげは全データ範囲を表している。

ゲンチジン酸は、神経保護作用を有する代謝物であるが（Abedi et al 2020）、腎毒性を有する代謝物でもある（McMahon et al 1991）。本研究では、老化した動物の盲腸でゲンチジン酸レベルが増加し（β=-0.647, p=0.007, BH=0.042; Young-CTRL vs Aged-CTRL, p0.003）、抗生物質によって制御レベルに回復した（Aged-CTRL vs Aged-ABX, p=0.001）。N-ホルミルメチオニン（fMet）は、死亡率に関連する代謝物で、重症の代謝シフトを促進する可能性がある（Caiら、2021年、Sigurdssonら、2022年）。不思議なことに、本研究では、盲腸内のfMet濃度は、高齢マウスで有意に増加し（β=-0.674, p=0.0004, BH=0.007; Young-CTRL vs Aged-CTRL, p<0.001）、抗生物質を投与した高齢マウスでは完全に若年動物濃度まで減少した（Aged-CTRL vs Aged-ABX, p<0.001）。これらの結果は、微生物叢の減少がメタボロームランドスケープを再構築し、これまで年齢依存的な生理学的変化に関与していた代謝産物のレベルを低下させることを示唆している。

4.考察
加齢の基盤となる生物学的プロセスの研究が進むにつれて、免疫系と腸内細菌叢の貢献が注目されている。本研究では、マイルドな抗生物質カクテルによる腸内細菌叢の枯渇が、老化における腸内代謝系や免疫系の特徴を調節するだけでなく、老化マウスの社会行動に有益な影響を与えることを実証した。

私たちのグループによる以前の観察（Scott et al 2017）と一致して、私たちは、老化したマウスが社会的新規性認識障害を示すことを示しています。興味深いことに、今度は、老化したマウスに抗生物質を投与すると、見慣れたマウスよりも新規のマウスを好むことが回復することを示します。これらのデータは、腸内細菌叢が加齢に伴う社会性の障害に重要な役割を果たしていることを示している。興味深いことに、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、おそらく神経炎症を抑えることにより、認知的転帰を改善する抗生物質の有益な効果を示す研究がある（Angelucci et al 2019）。

末梢免疫系と神経免疫系の加齢依存的な相乗的つながりを考慮し（Boehme et al 2020）、我々は、a）回腸における炎症性サイトカインのレベルを測定し、b）重要な神経免疫学的インターフェースである脈絡叢におけるT細胞数を定量化することによって、抗生物質の免疫系への影響を探ろうとしました。

加齢に伴い、回腸ではIL-17aやIFN-γが増加する傾向が見られ、統計的な差はないものの、微生物叢の減少に伴い減少するようであった。回腸の炎症性サイトカインは、微生物叢の減少によってほとんど影響を受けることから、炎症性サイトカインの駆動には常在菌が必要である可能性がある。

脈絡叢に関しては、加齢に伴い、側脳室と第3脳室におけるCD4+ T細胞の蓄積が見られたが、これは、特に第3脳室におけるこれらの細胞の著しい加齢に伴う増加という以前の観察結果と一致している（Xu et al 2010）。驚くべきことに、腸内細菌叢の枯渇は、脳室におけるCD4+ T細胞数を部分的に逆転させることによって、この効果を改善した。このことは、老化した動物で腸内細菌のシグナルを廃止すると、脳の重要な神経免疫インターフェースにおけるCD4+ T細胞の蓄積を部分的に減少させることができることを示唆している。

腸内メタボロームは、腸内細菌と本質的に関連しており（Garza et al., 2020, Valles-Colomer et al., 2019）、実際に微生物由来の代謝産物が加齢による認知機能低下に関与することが示唆されている（Connell et al 2022）ため、老化した動物の抗生物質の代謝的影響を調べるために大腸メタボローム解析を実施した。2-MethylbutyrylglicineとArgininosuccinic acidは老化マウスの盲腸で減少し、抗生物質処理によって回復した。逆にgentisic acidとN-formylmethionineは老化盲腸で増加し、腸内細菌叢枯渇によって回復したことが分かった。2-メチルブチリルグリシンは、高濃度では精神遅滞や神経細胞障害に関連し（Kanavin et al., 2007, Knebel et al., 2012）、Akkermansia muciniphilaの投与により調節できる代謝物であるが、実際、老化動物の盲腸では減少し、細菌叢の減少により除去され、老化という状況における新しいパターンを示唆するものだった。アルギニノコハク酸はアルギニン経路の一部であり、老化した脳で変化することが以前に報告されており（Rushaidhi et al 2012）、また老化した盲腸で減少し抗生物質処理で回復する。一方、ゲンチジン酸とN-ホルミルメチオニンは加齢盲腸で増加し、微生物叢の減少に伴い減少した。興味深いことに、ゲンチジン酸は血管新生を阻害することが示唆されており、腫瘍の文脈では治療標的として有益である（Fernández et al 2010）、しかしながら、血管新生が加齢とともに損なわれる（Hodges et al, 2018, Reed and Edelberg, 2004）ことを考えると、おそらく老化盲腸におけるゲンチジン酸レベルの増加は、腸内細菌叢の減少により調節された適応外年齢応答を反映しているかもしれない。最後に、N-ホルミルメチオニンは、加齢に伴う疾病リスクや全死亡に関連する代謝物であるが（Cai et al 2021）、同様に加齢動物の盲腸で上昇し、微生物叢枯渇により若年対照レベルにまで回復していた。これらの代謝物が老化の生理学的プロセスに関連し、そのレベルが腸内細菌の枯渇によって改善されることを考慮すると、年齢依存性の生理学的変化の調停における腸内細菌叢の重要な役割を明らかにすることが可能である。

これらのデータは、抗生物質が社会的刺激の報酬行動への影響を変化させることを示した最近の研究（García-Cabrerizo et al 2023）と一致する。さらに、特定の菌株や微生物叢を標的としたプレバイオティクス（Cruz-Pereira et al 2022）がマウスの社会行動を促進することを示す文献も増えてきている。したがって、年齢依存性の生理的プロセスに関与する特定の代謝物を同定することは、プロバイオティクス、シンバイオティクス、または合成工学的微生物を用いた個別化治療の進展に役立ち、宿主における老化の影響を緩和する利益をもたらす可能性がある（Long-Smithら、2020年、Skellyら、2019年）。

要約すると、本研究は、老化した腸内細菌叢が年齢依存的な免疫変化と関連し、それが社会的行動出力に反映されることを実証している。このことは、加齢に伴い特定の悪性細菌集団が拡大し、その代謝物が宿主に広範な影響を及ぼす可能性があるため、加齢中に、標的を定めた腸内細菌叢の枯渇が好ましい結果をもたらす可能性があることを示唆している。今後、他の腸内細菌群やその代謝物、加齢依存的なプロセスへの関与の特定を目指した研究が進めば、よりターゲットを絞った、抗生物質を使わない新しいマイクロバイオーム治療法の指針となる、貴重な情報が得られると思われます。

1. 著者による貢献
  JCPとJFCは研究をデザインし、JCP、GM、SB、PFは研究を行い、JCPとTFSBはデータを分析し、JCP、GM、GC、JFCは論文を書いた。
競合利益声明。
Cryan 教授と Clarke は IFF、Reckitt、Nutricia、Fontera、Tate & Lyle、Pharmavite から研究資金を受け取っている。

利害関係者の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益または個人的関係がないことを宣言する。

謝辞
Despina Kiosi 氏、Maria Rodriguez Aburto 博士、Christine Fulling 博士、Valentina Caputi 博士、Caitlin Cowan 博士、Martin Codagnone 博士、Paula Ventura-Silva 博士、Kenneth O'Riordan 博士、Kieran Rea 博士、および Biological Services Unit スタッフによる技術支援に大きく感謝いたします。また、Sarah Jane Leigh博士には統計的な支援を、Gabriel Tofani氏には本原稿のグラフィック要素に関する支援をそれぞれお願いした。

データの入手方法
データは要望に応じて提供する。

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加齢に伴う社会的行動の欠損は微生物叢に依存する

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