腫瘍内細菌と腫瘍のクロストーク
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フロント Cell. Infect. 微生物学、2024年01月03日
Sec.腸管外マイクロバイオーム
第13巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1273254
この論文は次のテーマの一部です。
腫瘍免疫療法における腫瘍微生物微小環境の役割に関する新たな知見
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腫瘍内細菌と腫瘍のクロストーク
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2023.1273254/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter
Jiating Huang1,2† Yuqin Mao1,2† Lishun Wang1,2* 【中国中医薬医学センター
1Center for Traditional Chinese Medicine and Gut Microbiota, Minhang Hospital, Fudan University, Shanghai, China（中国・復旦大学閔行病院腸内細菌叢センター
2復旦大学閔行病院復旦・閔行学術医療システム研究所、上海、中国
詳細な研究により、宿主と常在細菌の相互作用が明らかになった。共生細菌は腫瘍の発生、進行、治療に対する反応に影響を及ぼす。近年、腫瘍内細菌は急成長している研究分野である。腫瘍微小環境は、血管過形成、好気性解糖、低酸素、免疫抑制下にある。腫瘍微小環境は、細菌の増殖と成長にとって魅力的である。腫瘍微小環境の構成要素として、腫瘍内細菌は腫瘍の成長や転移、抗腫瘍療法の有効性に影響を及ぼす。従って、腫瘍内細菌と宿主の複雑な相互作用を理解することは、腫瘍を治療するためのより良いアプローチに貢献するかもしれない。本総説では、腫瘍の発生と抗腫瘍療法における腫瘍内細菌の役割に関する現在のエビデンスと、この分野で解決すべき課題についてまとめる。
はじめに
癌は世界的に公衆衛生上の大きな問題であり、米国では死因の第2位にランクされている（Siegel et al.） がん死亡率は近年低下し続けており、新規の抗腫瘍免疫療法が急速に発展しているにもかかわらず、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）などの治療に対する反応はまだ満足のいくものではない。注目すべきは、ほとんどのがん種でICI治療が奏効する患者は少数派であるということである。PD-1阻害薬単剤療法に対する奏効率は、メラノーマなど一部の腫瘍型では40％から70％である一方、他のほとんどの患者ではICIによる奏効率は10-25％にとどまると報告されている（Schoenfeld and Hellmann, 2020）。そして残念なことに、初期に奏効した患者の多くが、後に後天性耐性を獲得するが、その根本的な原因についての理解は限られている（Schoenfeld and Hellmann, 2020）。従って、残された課題は、腫瘍形成に対する新規の予防法と、抗腫瘍療法、特にICIに対する満足な反応を増強するアプローチを模索することである。従って、腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす因子とメカニズムをさらに探求することが特に重要である。
常在菌叢は、がんの予防や治療反応を含め、ヒト宿主の身体の健康に多大な影響を与える（Tanoue et al.） 数多くの研究から、腸内細菌叢が腫瘍の発症や治療に大きな影響を及ぼすことが明らかになっている。ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス、アッカーマンシア・ムチニフィラ（A. muciniphila）などのいくつかの細菌の経口投与は、腫瘍増殖を直接抑制することができ（Heら、2021年；Bellら、2022年；Maoら、2023年）、抗がん治療の治療効果を強化することもできる（Routyら、2018年；Leeら、2021年；Zhangら、2022年）。例えば、Bellらは、ラクトバチルス・ロイテリが酸化ストレスを誘導し、腫瘍の進行に必要なタンパク質の翻訳を阻害することで、結腸がんの増殖を抑制することを明らかにしている（Bellら、2022）。Routyらはまた、ICIに一次耐性を示す患者では、A. muciniphilaの存在量がダウンレギュレートされていることも示している（Routyら、2018）。応答性がん患者と非応答性がん患者からの糞便微生物叢移植は、マウス上で表現型を再現することができる。そして、A. muciniphilaを非反応者の糞便と一緒に経口補充することで、腫瘍マウスモデルにおけるPD-1遮断に対する反応が回復した（Routy et al.）
さらに、腸内のフソバクテリウム・ヌクレアタム（F. nucleatum）など一部の病原体は、上皮細胞のDNAを損傷する遺伝毒素を産生し、発がんを誘導する可能性がある（Kosticら、2013；Wang and Fang、2023）。腸内細菌叢の発がんに対する大きな機能はこれまでにも確認されてきた。しかし最近になって、腫瘍組織内に存在する豊富で多様な細菌が検出され、その特徴が明らかにされつつある（Parkら、2022年）。シーケンシング技術の進歩により、腫瘍内細菌は腫瘍微小環境の構成要素として、様々な種類の腫瘍に広く存在していると考えられている（Nejman et al.） そして、宿主にとっての腫瘍内細菌の役割を明らかにするために、ますます多くの研究が行われている。膵臓がん領域内のマイクロバイオームは、寛容原性免疫微小環境の誘導によって腫瘍の進行を促進し、T細胞アレルギーを引き起こす（Pushalkarら、2018年）。したがって、限られた技術的進歩や理解にもかかわらず、腫瘍微小環境の構成要素としての腫瘍内細菌が、腫瘍の発生、進行、抗腫瘍療法に対する応答効果において重要な役割を果たすことは説得力がある（Johnston and Bullman, 2022）。ここでは、腫瘍内細菌が腫瘍に及ぼす影響について概説し、近い将来解決すべきこの分野の限界と展望についてまとめる。
腫瘍内細菌の多様性の検出
16S rRNAシーケンシングやメタゲノミクスシーケンシング技術の発展に伴い、近年、様々な腫瘍組織から大量の細菌ゲノムが検出されている。腫瘍内で検出される細菌は、腫瘍の病理学的特徴や治療効果と密接に関連している（表1）（Johnstonら、2019年）。2020年、Pooreらは30種類以上の腫瘍内の腫瘍内細菌叢の構造を解析し、細菌叢プロファイルに基づく新たながん診断ツールを提案した（Poore et al.） Nejmanらは、乳がん、肺がん、メラノーマ、膵臓がんなど7種類の腫瘍1,500検体以上の腫瘍マイクロバイオームを、16S rRNA配列決定と免疫蛍光分析によって特徴付けている（Nejman et al.） そして彼らは、腫瘍内細菌は主に細胞内に存在し、癌細胞と免疫細胞の両方に存在することを発見した。腫瘍の種類によって、腫瘍内細菌の構造は異なる（Nejmanら、2020年）。さらに、乳腺腫瘍組織の微生物叢は、他のタイプの腫瘍の微生物叢と比較して、最も豊富で多様性に富んでいる。この研究はまた、腫瘍内細菌による代謝機能と腫瘍のサブタイプとの関連も明らかにしている。これは、腫瘍における組織内常在細菌の予測機能を示唆している。転移巣で検出された細菌組成は原発巣のそれと密接に相関しており、これは原発巣から転移巣への腫瘍内細菌の起源が同じであることを示しているのかもしれない（Bullmanら、2017；Fuら、2022）。
表1
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表1 さまざまなタイプの腫瘍の特徴。
さらに、大腸癌で検出されたF. nucleatumとBacteroides、Selenomonas、Prevotellaのコロニー形成は遠位転移でも維持されており、原発巣と転移巣の間に腫瘍内細菌が密接に関連していることが示唆された（Bullman et al.） 一方、Galeanoらは、in situ空間プロファイリング技術と単一細胞RNA配列決定により、腫瘍組織内の腫瘍内細菌の分布が、細菌が検出されない腫瘍領域と比較して、血管が少なく、免疫抑制が高く、腫瘍細胞の増殖シグナルKi67発現レベルが低い病変部に特異的に集積していることを示している（Galeano Niñoら、2022年）。
腫瘍内細菌は腫瘍の発生を促進する
腫瘍はもともと無菌と考えられていたため、近年、腫瘍内細菌が検出されるようになってから、腫瘍内細菌叢の腫瘍に対する機能が明らかにされ始めた。腫瘍内細菌叢は、DNA損傷、発癌経路の活性化、免疫抑制の誘導、宿主からのストレスに対する腫瘍細胞の抵抗性の増強、治療薬を代謝して機能不全にするなどの様々なメカニズムを通じて、腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす（Gellerら、2017；Dejeaら、2018；Pushalkarら、2018；Pleguezuelos-Manzanoら、2020）。
例えば、コリバクチンを産生する大腸菌はコリバクチンを合成・分泌し、DNA複製の過程で宿主細胞を直接架橋させ、細胞周期の異常や発がんを引き起こし、腫瘍の発生を誘導する（Pleguezuelos-Manzano et al.） さらに、口腔内の嫌気性細菌として知られるF. nucleatumは、大腸腫瘍の発生に寄与する。F. nucleatumは、口腔から消化管や全身循環を通じて他の部位に移動し、他のニッチで機能することができる。F. nucleatumは、Gal-GalNAcを過剰発現するCRC細胞にレクチンFap2を結合させることで、大腸腫瘍領域内にコロニー形成する（Abed et al.） Gurらは、F. nucleatumの異なる株が宿主の免疫系にも直接関与できることを示している。F. nucleatumのFap2タンパク質は、NK細胞上のヒト抑制性受容体TIGITと結合することにより、腫瘍細胞を保護する免疫細胞の活性を阻害することができる（Gurら、2015年）。さらに、F. nucleatumは、METTL3を介したm6A修飾の劇的な減少を誘導し、CRCの攻撃性を誘導し、転移に寄与することができる（Chenら、2022年）。
Pushalkarらは、膵臓がん領域にはより豊富なマイクロバイオームが存在し、選択的なtoll様受容体を差次的に活性化することにより寛容な免疫微小環境を誘導することで発がんを促進すると報告している（Pushalkarら、2018）。したがって、腫瘍内細菌の切除は、適応免疫細胞の分化を促進する。一方、腫瘍内細菌は循環腫瘍細胞の生存を増強し、転移コロニー形成を促進することもできる（Fuら、2022年）。マウス自然発症乳房腫瘍モデルMMTV-PyMTにおいて、腫瘍内細菌の枯渇は原発腫瘍の増殖を抑制できないが、肺転移は大きく抑制されることが報告されている。これは、循環腫瘍細胞によって運ばれる腫瘍内細菌が、アクチン細胞骨格の再構築を介して、流体せん断応力に対する細胞の抵抗性を強化するためである（Fuら、2022年）。
腫瘍内細菌は腫瘍の増殖を抑制する
しかし、腫瘍内細菌が必ずしも腫瘍の増殖促進的な役割を果たすとは限らない。最近、Wangらは、大腸組織内のスピリラ科の共生細菌であるRuminococcusとBrautellaが、免疫監視におけるCD8+T細胞腫瘍の機能を促進し、CRCの発生と発症を抑制することを発見した（Zhangら、2023）。また、腫瘍内細菌のポリペプチドが腫瘍細胞によって提示され、免疫反応を活性化することが研究で明らかになっており、腫瘍内細菌が抗原提示に影響を与えることで免疫系を活性化し、治療効果に影響を与える可能性が示唆されている（Kalaoraら、2021年）。さらに、Benderらは、頻繁に使用されるプロバイオティック細菌株であるラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）を毎日経口投与するだけで、メラノーマの増殖を効率的に抑制し、生存を促進できることを実証している（Benderら、2023）。
腫瘍内細菌は抗腫瘍治療に影響する
さらに、腫瘍内細菌は複数のメカニズムを通じて抗腫瘍療法の効果に影響を及ぼす可能性がある（Xieら、2022）。第一に、腫瘍内細菌は抗癌剤の不活性型への代謝を促進することにより薬剤耐性を引き起こす可能性がある。Gellerらは、大腸がん内のガンマプロテオバクテリウムがシチジンデアミナーゼを含み、化学療法薬であるゲムシタビンを不活性型に変化させ、化学療法に対する効果を損なうことを発見した（Gellerら、2017）。
さらに、腫瘍を促進する一般的な腫瘍内細菌であるF. nucleatumは、cGAS-STING経路を活性化することでNF-kBシグナルを活性化し、腫瘍細胞におけるPD-L1の発現を促進することで、PD-L1免疫療法の有効性を高めることができることを発見した研究もある（Gao et al.） さらに、ビフィズス菌は腫瘍微小環境内に蓄積することで、腫瘍領域に対する局所的な抗CD47免疫療法を増強することが判明している（Shiら、2020年）。ビフィズス菌が腫瘍微小環境に蓄積すると、インターフェロン遺伝子刺激因子（STING）およびインターフェロン依存的に局所免疫応答が活性化される。ビフィズス菌の全身補充は腫瘍への移行を開始し、マウスの抗CD47免疫療法に対する反応を改善する（Shiら、2020年）。最近の研究では、腫瘍免疫療法が腸内細菌叢の二次リンパ系や腫瘍病巣への移行を促進し、細菌がDC細胞や細胞傷害性CD8+Tリンパ球（CTL）を活性化することで、免疫療法の抗腫瘍効果を高めることが判明している（Choiら、2023）。多くの研究が、経口プロバイオティクスが腸内細菌叢の構造を制御し、特定の代謝産物を産生したり宿主の免疫を制御したりすることによって腫瘍の増殖を抑制する役割を果たすことを報告している。注目すべきは、経口摂取によるラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）は腫瘍軍団に移行し、インドール-3-アルデヒド（I3A）を放出してICI療法の効果を改善することができることである。I3Aはアリール炭化水素受容体依存性のCREBを活性化し、エフェクター細胞の機能を促進する（Benderら、2023年）。
バイオマーカーとしての腫瘍内細菌の予測可能性
さまざまな種類の腫瘍における腫瘍内細菌の多様性の特異性（Nejmanら、2020年）、ならびにがんの予防および治療に対するその影響（Pushalkarら、2018年）を考慮すると、腫瘍内細菌は臨床において患者の転帰を予測するバイオマーカーとして機能するかもしれない。例えば、膵管腺がん（PDAC）は、発見や診断がある程度遅れるために、最も致死率の高いがんの1つであることが知られている（Siegel et al.） 感度の高い新しい予測バイオマーカーは、このジレンマの解決に役立つかもしれない。癌性膵臓組織には、正常膵臓と比較して、より豊富な微生物叢プロファイルが存在する（Pushalkar et al.） 生存率の長い患者では、腫瘍内細菌のプロファイルに高い多様性が検出され、特定の細菌群、シュードキサントモナス-ストレプトミセス-サッカロポリスポラ-バチルス・クラウジーが検出されることが分かっている（Riquelme et al.） さらに、免疫細胞の浸潤が腫瘍内細菌の多様性と正の相関があることも報告されている（Riquelme et al.） したがって、腫瘍内細菌の構造は、治療反応の潜在的なバイオマーカーであり、抗がん剤治療の新たな標的となる可能性がある。これらを総合すると、マイクロバイオームと宿主の免疫系の相互作用をより深く理解した上で、腫瘍内細菌を操作することも、腫瘍免疫や免疫療法に対する反応に影響を与える新たな方法となる可能性が示唆される。
腫瘍内細菌の供給源
腫瘍の微小環境は、血管の過形成、好気性解糖、低酸素、免疫抑制を特徴とすることが知られている。過形成と腫瘍壊死により、腫瘍領域は高度に低酸素で栄養豊富な状態にあり、通性および/または嫌気性細菌のコロニー形成と増殖を誘引し支持することができる（Rahma and Hodi, 2019; Nejman et al.） したがって、腫瘍は細菌が生存し機能するのに適した環境である。特に、腫瘍では未成熟な血管が漏出するため、血液循環を通じて他のニッチから移動してきた常在細菌が腫瘍領域に侵入して持続する傾向があり、免疫抑制環境のために宿主の免疫系による排除から逃れる可能性が高いかもしれない（Jin and Jin, 2020）。さらに、固形腫瘍の局所微小環境は低酸素状態にあり、嫌気性菌や通性嫌気性菌の生存と蓄積を助長していた（Heymannら、2021）。さらに、腫瘍部位の壊死組織も細菌増殖のための栄養環境を提供している（Parkら、2022）。しかしながら、腫瘍内細菌の重要性は認識されているものの、腫瘍病巣におけるこれらの細菌の供給源は依然として不明である。注目すべきは、組織内細菌の組成が腫瘍の種類によって異なり、肺がんや卵巣がんなど7種類の腫瘍の中で乳がんが最も高い細菌多様性を保持していたことである。腫瘍中の細菌の組成と量は腫瘍型に特異的であり、これは特定の腫瘍病変における細菌の供給源が異なることを示唆している。そして腫瘍内の微生物は、特定の腫瘍環境において異なる役割を果たしている可能性がある（Nejmanら、2020年）。
腫瘍常在細菌研究の限界と展望
宿主と常在細菌の密接なクロストーク（Zhengら、2020）、特に腸内細菌のため、腫瘍常在細菌と腸内細菌叢の宿主への影響を区別することは困難である。Fuらは、特定の抗生物質カクテルと投与経路を選択する新しいツールを開発することにより、腸内細菌叢に影響を与えることなく腫瘍内細菌を選択的に除去している（Fuら、2022）。抗生物質の投与経路や種類（静脈内投与など）を変更することで、腫瘍内細菌除去が腫瘍に及ぼす影響に特に焦点を当てることができるようになったとはいえ、腫瘍増殖における腫瘍常在菌の役割については、依然として不明な点が多い。特に、抗生物質は腫瘍の増殖に影響を及ぼす可能性のある有益な細菌も除去するため、研究において選択された細菌種の真の機能を説明する妨げになるかもしれない。したがって、他の副作用をほとんど排除するために、ファージ療法のような選択的細菌を正確に除去するアプローチを開発することは重要であろう。さらに、腫瘍組織内で検出された細菌の大部分は培養に失敗しており、腫瘍内細菌の役割を説明するための特定の細菌株の機能的・分子的メカニズムに関する研究を妨げている。この点で、腫瘍内細菌叢を単離し、in vitroで腫瘍微小環境を模倣するための、より適切で進歩したツールが必要であり、それがメカニズム研究をさらに進めることになる。腫瘍常在細菌の応用の展望としては、腫瘍微小環境における細菌関連代謝および免疫応答を介して、抗腫瘍療法を改善するためのアジュバントとして細菌を利用することが有望である。L-Arg細菌による腫瘍コロニー形成は、PD-L1遮断と相乗的に腫瘍増殖を抑制する（Canaleら、2021年）。細胞内細菌に由来する抗原がヒト腫瘍細胞に提示され、免疫反応を引き起こすことがこの研究で明らかになったことから、細菌ペプチドが免疫活性化因子として作用し、治療に対する腫瘍浸潤T細胞応答を引き起こす可能性が示唆された（Kalaora et al.） 注目すべきことに、その研究では、異なる患者の腫瘍で再発する細菌ペプチドが同定されており、また同じ患者の異なる腫瘍でも同定されていることから、細菌ペプチドは異なる患者に対して普遍的なアジュバントである可能性が示唆されている（Kalaora et al.） そして、特異的細菌ペプチドを治療反応予測のための一般的バイオマーカーとして開発することは、さらなる探求に値する。
考察
16S rRNAやメタゲノムシーケンスを含む次世代シーケンサー技術の出現により、腫瘍常在細菌研究は急成長している分野である。これらの研究は、腫瘍常在細菌叢の存在量を評価することにより、腫瘍内の細菌の組成と量を評価するのに有効である。さらに説得力のある研究により、腫瘍内細菌の普遍的な存在と特異的な作用が実証されている（Parkら、2022年）。実際、腫瘍サンプルは細菌量が少なく、組織内に大量の宿主DNAを含んでいる。核酸抽出の過程では、豊富な非細菌DNAが混入するため、微生物ゲノムの濃縮工程が必要となる。さらに、サンプリングや処理において、環境やその他の外因性DNA汚染が存在する可能性がある。サンプルの元々の細菌量が十分でない場合、外因性細菌DNAがシーケンス結果に影響を及ぼす可能性がある。WGSやメタゲノミクスシーケンスを含む次世代シーケンシング法の登場により、細菌の分離や培養に失敗しても、腫瘍常在細菌の特徴を明らかにし、総合的に解析できるようになった。しかし、シーケンシング技術の進歩にもかかわらず、腫瘍内細菌データの正確な検出と解析には、まだ改善すべき点が多く残されている。今日の様々な技術の発展を概観するために、図1に腫瘍内細菌における一般的で有用な方法を紹介する。
図1
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図1 腫瘍内細菌研究における一般的な手法の概要。
シークエンシング以外にも、粉砕組織サンプルを用いた細菌培養も腫瘍内細菌を研究するための有効な方法である（図1）。しかし、腫瘍組織内に存在する多数の細菌は、細菌が必要とする厳しい栄養条件や生存条件のために試験管内では培養不可能であり、腫瘍内細菌の機能解明における大きな課題となっている。そのため研究者たちは、検出には成功したものの、細菌の単離によるシーケンスデータから示される選択的細菌を得ることができないというギャップに直面している（Johnston and Bullman, 2022）。
腫瘍内細菌の体外培養ツールの限界を考えると、検体内で特徴づけられた腫瘍内細菌は、体外培養に失敗し、その特異的機能の検証を欠くという大きな困難が残る。現在、腫瘍内細菌に関する研究の大半は相関分析である。そして近年、多くの研究が、細菌は他のニッチから腫瘍に由来する可能性があることを報告している（Benderら、2023；Choiら、2023）。そして、これらの細菌の一部は、分泌や代謝を介して宿主とクロストークし、免疫抑制状態を誘導することで、腫瘍の発生を促進し、細菌群の増殖を助ける可能性があるため、腫瘍微小環境における重要な構成要素として作用している（Kostic et al.
実際、腸内細菌叢の研究とは異なり、腫瘍内細菌の研究はまだブルーオーシャンであり、腫瘍における特定の細菌の役割や潜在的な価値について徹底的な理解を得る必要がある。腫瘍内細菌は、腫瘍の進行を妨げたり、抗腫瘍療法の効果を促進したりする新規の介入ターゲットになるかもしれない。腫瘍微小環境と腫瘍内常在細菌の徹底的な理解は、腫瘍形成とがん治療を理解するための新たな章を開くであろう（Wang et al.）
著者貢献
JH：執筆-原案。YM：執筆-校閲・編集。LW：監修、執筆-校閲・編集。
資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために財政的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金（82372626、82303578、81803601、81872245）、上海市衛生委員会基礎研究費（20214Y0327、20214Y0328、20214Y0326、2022YQ052）、閔行病院基礎研究費（2021MHJC01、2021MHJC02、2022MHBJ01、2023MHBJ01）、上海セーリングプログラム（助成金番号23YF1438700）の助成を受けた。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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キーワード：腫瘍内、細菌、腫瘍、免疫、治療
引用 Huang J, Mao Y and Wang L (2024) 腫瘍内細菌と腫瘍のクロストーク。Front. Cell. Infect. Microbiol. doi: 10.3389/fcimb.2023.1273254.
受理：2023年08月05日 2023年08月05日；受理された： 2023年12月11日；
発行：2024年01月03日
編集者
中国、南京医科大学、Wei Wang
査読者
David Bermudes, カリフォルニア州立大学ノースリッジ校, 米国
Nikhilesh Joardar, ワシントン大学セントルイス校, 米国
Songyun Zhao、南京医科大学附属無錫人民病院、中国
Copyright © 2024 Huang, Mao and Wang. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣例に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*文責 Lishun Wang, lishunwang@fudan.edu.cn
これらの著者は、本研究に等しく貢献している。
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