脳腫瘍の発症における腸内細菌叢、キヌレニン経路、免疫系の相互作用
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Front. Cell Dev. Biol., 19 November 2020
Sec. 分子・細胞病理学
第8巻 - 2020年｜https://doi.org/10.3389/fcell.2020.562812
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腸内細菌叢は神経-免疫系を制御する
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脳腫瘍の発症における腸内細菌叢、キヌレニン経路、免疫系の相互作用
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.562812/full
Mona Dehhaghi1,2,3、Hamed Kazemi Shariat Panahi1,3、Benjamin Heng1、Gilles J. Guillemin1,2* （敬称略、以下同じ
1マッコーリー大学医学部神経炎症グループ、オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、シドニー
2パンディス・コミュニティ、オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、シドニー
3テヘラン大学理学部微生物生物工学科・生物学部・生物系統解析センター、テヘラン、イラン
ヒトの腸内細菌叢は、1,000以上の微生物種、すなわち4×106個の遺伝子に相当する約1014個の微生物からなる大規模かつ複雑でダイナミックな微生物群集を含んでいる。腸内細菌叢と人間の健康や病気との関係を示す証拠は数多くある。重要なことは、腸内細菌叢は、腸脳軸と呼ばれる双方向の経路を通じて、脳の発達と機能に関与していることである。腸内細菌叢と免疫反応の相互作用は、脳における神経炎症およびがん疾患の発生を調節することができる。脳腫瘍に関しては、腸内細菌叢は、抗酸化物質、アミロイド蛋白質やリポ多糖、アルギナーゼ1、アルギニン、チトクロームC、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子シグナル（GM-CSF）、IL-4、IL-6、IL-13、IL-17A、インターフェロンγ（IFN-γ）、活性酸素（ROS）、活性窒素種（例．トリプトファン、腫瘍壊死因子-β（TGF-β）。これらの修飾を通じて、腸内細菌は、アポトーシス、アリール炭化水素受容体（AhR）、オートファジー、カスパーゼ活性化、DNA完全性、ミクログリアディスバイオシス、ミトコンドリア透過性、T細胞増殖および機能、シグナルトランスデューサおよび転写活性因子（STAT）経路、腫瘍細胞増殖および転移を調節することが可能である。このような介入の結果は、腫瘍溶解性または腫瘍形成性のいずれかとなり得る。本総説では、腸内細菌がもたらす発がん性や腫瘍抑制効果について、その修飾メカニズムを（i）アミノ酸欠乏（アルギニンおよびトリプトファン）、（ii）キヌレニン経路、（iii）ミクログリアディスバイオシス、（iv）骨髄由来抑制細胞（MDSCs）に分類し、精査している。本総説は、腸内細菌叢と脳腫瘍の複雑な関係を明らかにすることにより、脳腫瘍の効率的な撲滅に役立つ新しい治療戦略の開発研究に役立てることを目的としている。
はじめに
原発性脳腫瘍の発生率は、年間1億人あたり7.2-12.5人と推定され、成人および小児がん全体のそれぞれ最大2％と23％を占める（Wrenschら、2002； Marie and Shinjo、2011）。原発性脳腫瘍のうち、グリア細胞から発生する星細胞腫は、最も頻度の高い脳腫瘍です。星細胞腫の最も悪性なものは膠芽腫であり、その発生率は10万人あたり3人である（Ostrom et al.、2017）。現在、多くの脳腫瘍の主な原因は不明なままです。しかし、いくつかの内的要因（POT1などの遺伝的要素）や外的要因（電離放射線などの環境要因）が脳腫瘍のリスクを高める可能性が示唆されている（Picanoら、2012年；Robles-Espinozaら、2014年）。
一部の微生物が腫瘍細胞に対して発がん性または腫瘍溶解活性を有することはよく知られている。例えば、全癌の20%までが感染性因子（例えば、ヒトパピローマウイルス、ヘリコバクターピロリ、BおよびC型肝炎ウイルス）によって誘発されると推定されています（De Martel et al.、2012）。興味深いことに、健常者とがん患者は、人口と多様性の点で異なる微生物叢を有しています（Xuan et al.） 様々ながんにおける腸内細菌叢の影響は広く研究されています（Looら、2017；Mehrian-Shaiら、2019；Wongら、2019）。しかし、脳腫瘍との関連の可能性は新しいトピックである。脳腫瘍の発生または抑制における腸内細菌叢-脳軸の関与のメカニズムを理解することは、新規の抗腫瘍治療介入を生み出すための新たな洞察を確立する可能性がある。腸脳軸は、免疫反応、炎症プロセス、および代謝機能に影響を及ぼす、消化管（GI）微生物叢、腸神経系、および脳の間の複雑な多方向ネットワークを表す（Fungら、2017；Dehaghiら、2019a）。
キヌレニン経路は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）および様々な神経活性中間体の生合成をもたらすトリプトファン代謝の主要経路である（Guilleminら、2007; Dehhaghiら、2019a）。ここ数十年、脳疾患、特に脳腫瘍におけるキヌレニン経路の関与が注目されている。トリプトファンは、セロトニンやメラトニンなどの神経活性代謝物の生合成につながるセロトニン経路でも異化される。腸内細菌がトリプトファンを基質として利用し、GI管と免疫系の間のシグナル伝達経路に関与する重要な分子であるインドール誘導体を生産することは重要です（Agusら、2018）。キヌレニン経路の調節障害は、抗腫瘍性免疫反応を阻害することにより、がんの発生に寄与する可能性がある（Adamsら、2012年；Plattenら、2019年）。トリプトファン分解に寄与する主要酵素であるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO1）およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の発現は、メラノーマ、大腸がん、婦人科悪性腫瘍、肺がん、グリオーマ、膀胱がん等の様々ながんに関連しています（Théate et al, 2015; Amobi et al, 2017; Platten et al.，2019）。また、キヌレニン、キノリン酸、3-ヒドロキシアントラニル酸などのキヌレニン経路代謝物のがん進行への関与が以前に検討されている（Adamsら、2012）。我々の知る限り、本総説は、脳腫瘍における腸内細菌叢の関与の可能性について包括的に論じた最初の研究である。この腸内細菌叢-脳腫瘍軸の推測される機序は、以下の4つのセクションで精査されている：（i）キヌレニン経路、（ii）タイプ1および2Tヘルパー細胞の仲介とその後のミクログリアの調節（キヌレニン経路とは無関係）、（iii）骨髄由来抑制細胞（MDSC）、（iv）アミノ酸欠乏（すなわちアルギニンやトリプトファン）。本総説は、腸内細菌叢-脳-癌の軸に関する最先端の情報を提供することにより、癌研究者や臨床医が新しい抗腫瘍治療戦略を開発するために役立つことを目的としている。
腸内細菌叢-脳軸
微生物はユビキタスに存在し、酵素（Hamedi et al., 2015; Mohammadipanah et al., 2015）、治療用リード化合物（Mohammadipanah et al., 2016; Sajedi et al., 2016）に至る多様な代謝物を代謝する能力を持っている。2018）、および抗酸化物質（Dehaghiら、2018b、2019a,c、2020）から炭化水素に富む化合物、すなわちエタノール（Dehaghiら、2019a；Kazemi Shariat Panahiら、2019b）、ブタノール（Dehaghiら、2019b）およびメタン（Dehaghiら、2019b；Tabatabaeiら、2019）である。
ヒトの腸は最もダイナミックなニッチの一つである。そこには、約104の微生物種、すなわち4×106の遺伝子に相当する、大規模で複雑な微生物コミュニティが存在する。興味深いことに、腸内細菌密度は1012/mLであり、任意の生態系における最大の微生物密度であることが判明している（Bhattacharjee and Lukiw, 2013; Dehhaghi et al., 2018a）。Firmicutes（約51％）およびBacteroidetes（約48％）は、人口に関してヒト腸内で最も豊富な上位2つの細菌門であり、Actinobacteria、Cyanobacteria、Fusobacteria、Proteobacteria、Verrucomicrobiaなどの他の細菌門がそれに続く（Eckburgら、2005；Sekirovら、2010；Dehhaghiら、2019a）。これらの微生物は、人間の健康や病気において深い役割を持つ可能性がある（Dehaghi et al.、2018a）。
近年、ヒトの腸内細菌叢は、腸脳軸と呼ばれる生物学的方向性の経路を通じて中枢神経系（CNS）の発達と機能を調節することが示唆されている（Barbaraら、2007；Foster and Neufeld、2013；Dehhaghiら、2018a）。脳機能の調節は、神経炎症、神経新生、神経伝達などの重要なプロセスを調節することによって起こります。GI管に存在する微生物は、神経伝達物質［すなわち、ドーパミン、γ-アミノ酪酸（GABA）］および短鎖脂肪酸（SCFA）の合成、または免疫反応およびアミノ酸代謝の調節を通じて、脳の活動に影響を及ぼすことができる（Sherwinら、2016；Dehaghiら、2019a）。多くのin vivo研究により、無菌マウスは、正常マウスと比較して、海馬における可塑性、ステロイドホルモン代謝、およびシナプス長期増強に関連する遺伝子のアップレギュレーションに苦しんでいることが示されている（Buffingtonら、2016; Dehhaghiら、2018a; Spichakら、2018）。
CNSでは、例えば、迷走神経求心性神経は、脳幹に位置する孤路核に感覚メッセージ（すなわち、腸の膨張、食物の利用可能性、および運動活性）を伝達する役割を果たす（Furnessら、2014年）。神経細胞入力は、その後、CNSの高位部位に送られるか、長い迷走神経反射に関与する（Mulak and Bonaz, 2004）。迷走神経の求心性線維は、腸からの信号を後角にある二次求心性ニューロンに向かわせます。二次求心性ニューロンは、腸脳軸における主要な痛みのシグナル伝達経路と考えられている視床棘経路の助けを借りて、CNSに投射する（Mulak and Bonaz, 2004; Furness et al, 2014）。さらに、腸管神経系は自律神経系との信号の受発信を担い、腸脳軸のコミュニケーションに重要な役割を提供しています（Furness, 2012）。腸脳軸機能に対する腸内細菌群集の明らかな影響を強調する証拠が増えている（Quigley, 2017; Dehhaghi et al., 2018a, 2019a）。
腸内微生物が求心性感覚ニューロンを直接刺激することができることに注目することは重要である。微生物SCFAは、様々な腸管神経ペプチドを産生するための腸内分泌細胞に大きな影響を与える。これらは固有層を通り抜けて血流および関連する受容体に到達し、迷走神経系ニューロンや腸管神経系ニューロンの外来性に強い影響を与えることができる。酪酸およびプロピオン酸のような細菌循環SCFAは、血液脳関門（BBB）に広く存在するモノカルボン酸トランスポーターに結合し、CNSに入ることができる（Maurerら、2004年）。モノカルボン酸トランスポーターは、神経細胞およびグリア細胞の表面にも発現しており、これらの化合物が取り込まれ、特に脳の発達の初期段階において細胞の主なエネルギー源として利用されるメカニズムを提供している（Pellerin、2005；Burokas et al.、2015）。
腸内細菌叢の多様性、集団、および代謝産物は、局所的および全身的な免疫の状態およびレベルを制御する可能性があることに留意する必要がある。免疫系の調節は、キヌレニン経路を介する場合もあれば、免疫細胞への直接的な影響を介する場合もある。例えば、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を介した腸内細菌叢と神経内分泌系の間には双方向のコミュニケーションが存在します（Farziら、2018）。HPA軸は、身体的および心理的ストレス要因に対する適切な反応を確保するために身体を制御する重要な神経内分泌系である（Smith and Vale, 2006）。人生の初期段階における腸内細菌叢の存在が、ストレスに対する神経内分泌反応に影響を及ぼし得ることが観察されている（Dinan and Cryan, 2012; O'Mahony et al, 2017）。さらに、過敏性腸症候群など腸内細菌叢に関連するいくつかの疾患は、うつ病などの神経内分泌系疾患と関連する可能性がある。興味深いことに、HPA軸は前述の両方の障害で増加すると報告されています（Videlockら、2016年、Juruenaら、2018年）。また、例えば、過敏性腸症候群は、慢性的または早期の生活ストレスによるうつ病の発生に続いて生じるという逆の関係も成り立つ（Whiteheadら、1992；Liuら、2017；Farziら、2018）。より具体的には、HPA軸の活性化は、消化管透過性と腸内細菌叢の組成を増加させることができる（Heimら、2000；De Punder and Pruimboom、2015）。しかし、現在までのところ、HPA軸を介した脳腫瘍の発生における腸内細菌叢の相互作用に関する報告はない。脳腫瘍に関しては，腸内細菌叢は，T細胞の拡大・活性化，ミクログリア，サイトカイン産生，アルギニンやトリプトファンの利用可能性，キヌレニン経路，ROSや抗酸化物質の生成などを制御し，腫瘍微小環境に影響を及ぼすと考えられる（Table 1）．
表1
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表1. 腸内細菌叢の影響を受ける癌におけるいくつかの重要な因子。
アミノ酸の欠乏
腸内細菌叢は、トリプトファン（セクション「トリプトファン」参照）およびアルギニンなどのいくつかの食事性アミノ酸を、微生物タンパク質および様々な代謝産物の生産に利用することによって、利用可能性および代謝を低下させることができる（Mardinogluら、2015；Dehaghiら、2019a）。これらのアミノ酸の枯渇は、GBMを含む腫瘍細胞の進行と重症化に影響を与える可能性があります。
アルギニン
アルギニンは、食事、内因性合成、およびタンパク質のターンオーバーによって供給できる、ヒトの半必須アミノ酸である。人体は、アルギニンを用いていくつかの代謝物を産生しますが、そのうちのいくつかは腫瘍に影響を及ぼす可能性があります。体内のアルギニン由来の代謝産物には、ポリアミンや一酸化窒素など、腫瘍を促進するものがあります。腸内細菌は、食事性アルギニンを減少させることにより、体内のアルギニンフラックスを減少させ、アルギニン由来のがん代謝産物の代謝を低下させる可能性がある。しかし、腸内細菌は食事性アルギニンの同化に伴い、アルギニン由来の発がん性代謝産物を産生する可能性もある。例えば、ポリアミンと一酸化窒素は、腸内細菌叢によって産生される2つのアルギニン由来代謝産物である（Dai et al.） そして、産生されたポリアミンは、血液循環系によって脳内に移行する可能性があります。血液脳関門を通過した後、微生物由来のポリアミンは、オルニチンデカルボキシラーゼ、スペルミジン/スペルミンアセチルトランスフェラーゼ、Akt1の発現を上昇させることにより、腫瘍細胞の増殖や転移を誘導すると考えられる（Dai et al.、2017年）。
一酸化窒素のがん細胞への影響は議論の余地があり、その濃度、曝露時間、細胞の種類、および微小環境に大きく依存する。高レベルの一酸化窒素は、MDSCを濃縮することで抗腫瘍T細胞活性を抑制する可能性があります（「骨髄由来抑制細胞」の項を参照）。さらに、腸内細菌叢による一酸化窒素の異常産生は、スーパーオキシドラジカルとの反応に続いて、ペルオキシナイトライトのフラックスを増加させる可能性がある。ペルオキシナイトライトは、T細胞機能に対するMDSC抑制活性を促進する重要な化合物の1つです（「骨髄由来抑制細胞」の項を参照）。あるいは、一酸化窒素は、MHCクラスII転写の阻害（Rivoltiniら、2002）、JAK3-STAT5シグナル伝達経路の阻害、及びT細胞アポトーシスの誘導（Bingisserら、1998；Harari及びLiao、2004）を介して、T細胞機能を妨害する。さらに、高レベルの一酸化窒素は、ミトコンドリア膜の透過性を増加させ、その後、シトクロムcの放出、アポトーシス誘導因子の発現、および特定のカスパーゼの活性化を誘発し得る（Sartiら、2012; TenganおよびMoraes、2017）。興味深いことに、がん細胞は正常細胞と比較して、異常なP53タンパク質により一酸化窒素の細胞障害作用（DNAおよびミトコンドリア損傷）を受けやすい（Changら、2015年）。さらに、化学免疫療法中の抵抗性腫瘍細胞のアポトーシスに対する感作は、一酸化窒素の存在下で増加する（Bonavida and Garban, 2015）。
アルギニン飢餓は、腫瘍にプラスとマイナスの両方の影響を与えることができることに留意すべきである。MDSCsにおけるアルギナーゼ1のように、腸内細菌叢によるL-アルギニンの同化は、腫瘍微小環境からの枯渇につながる。この現象は、T細胞周期制御因子（サイクリン依存性キナーゼ4およびサイクリンD3）を抑制し、T細胞抗原、すなわちCD3ゼータ（ζ）鎖の発現をダウンレギュレートすることにより、T細胞増殖に抑制効果を及ぼす（Rodriguezら、2002、2007）。従って、T細胞が上記の細胞制御因子をアップレギュレートできない場合、T細胞は細胞周期のG0-G1期で停止する。これは、異常な下流シグナル伝達、すなわち、Rbタンパク質のリン酸化レベルの低下と弱いE2F1の発現および結合を伴うGCN2シグナル伝達経路の遮断によって行われる。
肯定的な面では、腸内細菌叢による栄養アルギニンの枯渇は、シトルリンのアルギニンへの変換に必要な酵素（すなわち、アルギニノコハク酸合成酵素）を欠くアルギニン補助栄養腫瘍の撲滅に有益である（Feunら、2008；Syedら、2013；Khouyら、2015；Zouら、2019）。したがって、これらのタイプの腫瘍細胞は、その極めて高い代謝率と集中的な成長を満たすために、アルギニンの外部供給源に依存しなければならない。非auxotrophicな膠芽腫の感作さえ、アルギニンの不在で誘導される（Hinrichsら、2018年）。アルギニン枯渇ストレス下では、腫瘍細胞は機能を維持するためにオートファジーに切り替わるが、最終的には過剰なオートファジーによりアポトーシスを起こす。
トリプトファン
トリプトファンは必須アミノ酸であり、体内で内因的に合成できないため、食事から摂取する必要がある。トリプトファンには2つの形態、すなわちアルブミンと結合した形態と遊離形態のいずれかが人体内に存在する（Dehaghi et al.、2019a）。トリプトファンの遊離型のみが、非特異的なL-アミノ酸トランスポーターを通じてBBBを横断することができる。ヒトの組織におけるトリプトファンのレベルは、他のアミノ酸よりも低いものの、いくつかの代謝経路の重要な構成要素である。トリプトファンが取り込まれた後、タンパク質合成に関与したり、組織や発現している酵素に応じて様々な代謝経路に入り込みます。およそ、90％のトリプトファンがキヌレニン経路で代謝され、体内で様々な神経活性代謝物を生成する一方で、3～10％のトリプトファンはセロトニン、トリプタミン、その他のインドール由来代謝物などの化学伝達物質の合成に利用されます（Palegoら、2016；Dehaghiら、2019a）。トリプトファンの生体内変換とその利用可能性は、内因性因子と外因性因子の両方によって制御される。トリプトファンの枯渇と、うつ病や気分感情疾患などのいくつかの神経疾患との関連はよく知られている（Kanchanatawan et al.、2018）。
癌に関しては、トリプトファンの枯渇は、腫瘍細胞の発達における重要な因子としてますます同定されつつある。重要なのは、トリプトファンは、腫瘍細胞や炎症領域の微小環境において高度に異化されることである。この局所的なトリプトファンの枯渇は、T細胞がgeneral control nonderepressible-2 (GCN2) キナーゼ、すなわちアミノ酸欠乏に応答するセリン・スレオニンキナーゼを活性化することを促進する。その結果、活性化されたGCN2によってストレス応答が誘導され、エフェクターT細胞の異常増殖が引き起こされる（Schalper et al.、2017）。より具体的には、活性化されたGCN2は、ヒト初代CD4+ T細胞の規則的な増殖および機能に不可欠な脂肪酸合成を阻害することができる（Eleftheriadis et al.、2015）。CD4+T細胞は、トリプトファンが枯渇した場所でのキヌレニンの存在下で生存率の低下を示すことは言及に値する。腫瘍細胞では，異常な血管新生が血液供給の欠如と関連しており，これは低酸素の発生とグルコース，アミノ酸，および他の必須栄養素の剥奪に直接関連している．この条件下では、GCN2の活性化によって真核 開始因子2α（eIF2 α）のリン酸化が起こり、活性化転写因子4（ATF4）の発現が上昇し、アミノ酸生合成が増加し、最終的に腫瘍の免疫抵抗性とその生存が誘導される（Ye et al.） さらに、IDO-1を発現する腫瘍細胞は、アミノ酸トランスポーター遺伝子（すなわち、SLC7A11、SLC1A4、およびSLC1A5）を発現してトリプトファンの不足に対応する。SLC1A5およびそのスプライスバリアントのATF4依存的な発現のアップレギュレーションは、最終的に腫瘍細胞における迅速なアミノ酸合成に強く要求されるグルタミンおよびトリプトファンの取り込みを増加させる（Timosenko et al.、2016年）。
腫瘍細胞などの非抗原提示細胞におけるIDO-1の発現は、免疫監視からの腫瘍の逃避を促進する（Munn and Mellor, 2007）。一般に、IDO-1は、グルコースの取り込み、解糖、グルタミン酸分解を阻害し、免疫抑制活性に寄与しています（Eleftheriadis et al.、2013）。活性化T細胞と同様に、がん細胞などの増殖性の高い細胞は、代謝経路をピルビン酸酸化経路から解糖系やグルタミン酸分解系に変化させます。がん細胞は、細胞質の解糖とミトコンドリアの酸化の比率が高まるワールブルグ現象を示した（Warburg, 1956; Wang et al.、2011）。ほとんどのがん細胞は、細胞周期をG1期に停止させることで細胞増殖を抑制するp53（強力な腫瘍抑制因子）の機能に直接的または間接的に影響を及ぼす可能性がある。さらに、p53は、グルコースの取り込みと好気性解糖を阻害することにより、細胞代謝の調節に重要な役割を果たしている（Brady and Attardi, 2010; Shen et al, 2012）。活性化T細胞と癌細胞におけるグルコース代謝の類似性に関して、IDOによるトリプトファンの枯渇がp53レベルを増加させることが示されている。IDO-1とp53はともにアロレウス活性化T細胞における好気性解糖を阻害した（Eleftheriadis et al, 2014）。IDO誘導トリプトファン枯渇はまた、T細胞におけるp53アップレギュレーションにつながるGCN2キナーゼを活性化した（Eleftheriadisら、2014年）。
インシリコ解析に基づき、アクチノバクテリア、バクテロイデス、ファーミキューテス、フソバクテリア、プロテオバクテリアなどのヒトGI管に存在する細菌群は、トリプトファンを代謝し、キヌレニン、キヌレン酸、キノリン、トリプタミン、インドール、インドール誘導体などの神経活性代謝物を生産する複雑な経路を有する（ディナタレ他、2010；カウア他、2019）。一部の腸内細菌属（例えば、Burkholderia、Ralstonia、Klebsiella、およびCitrobacter）は、他の細菌と比較して、トリプトファンを神経活性化合物に変換する可能性が高い（Kaur et al.、2019年）。興味深いことに、微生物のトリプトファン由来のインドールおよびインドール誘導体は、腸のホメオスタシスおよび細胞遺伝子の発現を深く調節する可能性がある。さらに、インドール代謝産物は、アリール炭化水素受容体（AhR）に結合して局所的および全身的に活性化できるため、腸と免疫系の間の重要なシグナル伝達分子であると考えられる（Cheong and Sun、2018；Dehaghi et al.、2019a）。より重要なのは、腸内細菌叢は、AhR活性の調節を通じてIDO-1活性（セクション「キヌレニン経路」参照）を調節することにより、がんの病態に影響を与えることができるということである。トリプトファン由来の腸内細菌叢の一部は、AhRと相互作用し、その活性化を引き起こす。そして、リガンド活性化されたAhRは、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、制御性T細胞、17型および22型ヘルパーT細胞など、幅広い自然免疫系および適応免疫系の機能を制御する（Cheong and Sun, 2018）。AhRにリガンドを結合した後、シャペロンである熱ショックタンパク質90からのAhRの解離が起こります。リガンドで活性化されたAhRは核内を移動し、AhR nuclear translocator（ARNT）タンパク質とヘテロ二量体複合体を形成する。AhR-ARNT複合体は、マクロファージにおけるIL-6、ナチュラルキラー細胞および樹状細胞におけるIL-10の発現を制御する転写因子である（Litzenburgerら、2014；Wangら、2014）。そしてIL-6はIDO-1を活性化し、間接的にキヌレニンとキヌレン酸の産生増加とAhRの活性化に寄与する。さらに、ナチュラルキラー細胞のAhR活性化はINF-γの産生を誘導し、続いてIDO-1の発現を誘導し、最終的にトリプトファンの枯渇につながる（図1）。
図1
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図1.脳腫瘍発生における腸内細菌叢、免疫系、トリプトファン代謝の相互作用。腸内細菌叢は、トリプトファンおよびアルギニン代謝、炎症性サイトカイン産生、短鎖脂肪酸の放出、アリール炭化水素受容体調節、ミクログリア成熟、T細胞増殖の直接的および間接的調節を通じて脳腫瘍細胞の増殖および転移に影響を与えることが可能である。AhR、アリール炭化水素受容体、Arg、アルギニン、ARNT、AhR核内移行因子、ATF4、活性化転写因子4、eIF2α、真核生物開始因子2α（eIF2α）、GCN2、一般制御非抑制性2、HDAC、ヒストンデアセチラーゼ、MDSC、ミエロイド由来抑制細胞、ROS、反応酸素種、SCFA、短鎖脂肪酸、STAT、シグナル転写因子および転写活性化因子の5つ。
全体として、トリプトファンの枯渇はプロガン活性を有し（表1）、腫瘍の生存率と重症度を増加させる。トリプトファンが枯渇した微小環境では、トリプトファン由来の免疫抑制性代謝産物の蓄積により、抗原特異的T細胞の応答が抑制される（Mellor and Munn, 2008）。トリプトファンは基本的に食事から摂取されるため、腸内細菌叢は、腸内で利用可能なトリプトファンの同化を通じて、がん細胞が人体の免疫から回避するのを助けるのかもしれない。
キヌレニン経路
動物やヒトの必須アミノ酸であるトリプトファンは、主に食事からの栄養摂取によって供給されている。キヌレニン経路はトリプトファン異化の主要経路であり、様々な神経活性中間体の生成と変換を通じてニコチンアミド・アデノシン・ジヌクレオチド（NAD）のデノボ合成に寄与する（図2； Chen and Guillemin, 2009; Dehhaghi et al, 2019a）。ヘム酵素IDO-1、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ-2（IDO-2）、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO-2）は、トリプトファン分解の第1段階を触媒するキヌレニン経路の3つの調節酵素である。TDOおよびIDOは、それぞれ肝臓および様々な細胞（腸管細胞、ミクログリア、アストロサイト、マクロファージ、神経細胞など）に優位に発現しています（Ball et al.） IDO-1の発現は、インターフェロンγ（INF-γ）により有意に誘導される。しかし、他の炎症性サイトカイン、アミロイドペプチド、リポポリサッカライド、およびTLRリガンドもその発現を誘導し得る（Guilleminら、2003年；Adamsら、2012年）。キヌレニン経路由来の代謝物、特にキヌレン酸およびキノリン酸は、中枢神経系および末梢神経系の神経細胞活動に対してそれぞれ神経保護作用および神経毒性作用を有する可能性がある（Carpanese et al, 2014; Filpa et al, 2015）。したがって、キヌレニン経路の代謝異常は、腸内細菌叢のアンバランスが引き金となる可能性がある。
図2
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図2. トリプトファン異化の主要経路であるキヌレニン経路（Dehaghi et al.、2019a）。
臨床研究では、IDO-1活性がメラノーマ、大腸がん、乳がん、肺がん、脳腫瘍を含む様々ながんと関連する可能性が示唆されている（Ferdinandeら、2012；Zhaiら、2015年、2018年）。神経膠腫および神経膠細胞腫瘍は、トリプトファンの取り込みと異化の増加を示しています。コントロールの健康な細胞と比較して、INF-γの存在により、悪性神経膠腫細胞ではIDO-1の活性が誘導されます（Adams et al.、2012）。これは、トリプトファンの枯渇を通じて、プロガン活性を誘導する可能性がある（「トリプトファン」の項参照）。IDO-1 mRNAレベルのアップレギュレーションは、神経膠腫のグレードと正の相関がある一方、神経膠腫患者の生存率とは逆の関係にある（Zhai et al.、2017）。実際、がん細胞におけるIDO-1の過剰発現は、T細胞やその他の免疫細胞の拡大を抑制することで、免疫監視を回避するのに役立つとされています。
腸内細菌叢は、免疫系に関連するIDO-1活性の調節やトリプトファンの利用可能性の調節を通じて、キヌレニン経路に影響を及ぼす可能性があります。例えば、トリプトファン循環のレベルは、腸内細菌叢が存在しない場合（無菌モデルにおいて）、または抗生物質によって誘発される微生物組成の変化において増加する（Dehaghiら、2019a）。この異常なトリプトファンレベルは、IDO-1活性を修飾することにより、血漿中のキヌレニン/トリプトファン比をさらに減少させます。循環トリプトファンレベルとは異なり、無胚芽動物ではキヌレニン代謝物も末梢セロトニンレベルも減少する（Clarke et al.、2013；Yano et al.、2015）。ここで重要なのは、いくつかの腸内細菌、例えばビフィドバクテリウム・インファンティスの導入により、キヌレニン／トリプトファン比を正常に戻すことができることである（Desbonnetら、2008年）。これは、腸内細菌叢がトリプトファンを様々な代謝物に分解し、結果としてキヌレニン経路やセロトニン生成経路などの他のトリプトファン異化経路にトリプトファンが利用できなくなることが原因であると考えられる。
興味深いことに、IDO-1と腸内細菌叢は互いにフィードバック制御を行っている。IDO-1は、微生物代謝および免疫反応性の制御を通じてGI管における免疫抑制反応を誘導することができるが、腸内細菌叢はトリプトファンの利用可能性に影響を与えることによってキヌレニン経路およびIDO-1活性を変えることができる（Dehaghi et al.、2019a）。さらに、細菌ゲノムの分子解析により、TDO、3-ヒドロキシアントラニレート-3,4-ジオキシゲナーゼ、キヌレニン-3モノオキシゲナーゼ、およびキヌレニナーゼのホモログが明らかにされている。これらの遺伝子は、腸内細菌に神経活性代謝産物を産生する可能性を与える。これらのホモログの微生物産物は、IDO-1の発現と活性に影響を与える可能性がある。
SCFAs などの腸内細菌由来の代謝物の一部は、抗炎症作用を発揮し、IDO-1 活性の制御を通じて免疫系とキヌレニン経路を調節する。一般に、細胞とSCFAsとの相互作用は、Gタンパク質共役型受容体（GPR41、GPR43、およびGPR109a）が関与するシグナル伝達カスケードを活性化する（Brownら、2003；Dehaghiら、2018a）。腸内細菌叢が産生するSCFA（特に、酪酸）は、腸のホメオスタシスやがん予防に重要な役割を担っています。酪酸関連IDO-1調節は、主にSCFAに対する既知のGタンパク質共役型受容体（すなわち、GPR41、GPR43、およびGPR109a）に依存しない2つのメカニズムによって行われることが実証されている（Martin-Gallausiaux et al.、2018）。第1のメカニズムは、IDO-1の発現の主なメディエーターであるシグナル・トランスデューサー・アンド・アクティベーター・オブ・トランスクリプション（STAT）1の発現のダウンレギュレーションを伴うものである。STAT1の発現低下によりINF-γ依存性のSTAT1リン酸化が抑制され、その後IDO-1のSTAT1依存性の転写活性が低下する。第二の機構では、IDO-1活性の抑制がSTAT1非依存的な経路で影響を受けることである。このメカニズムでは、IDO-1活性は、SCFAが持つヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害作用を通じて制御されます（Dehaghi et al.） HDACの阻害は、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、IFN-γ、IL-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制し、その後IDO-1活性を抑制し得る（Glaubenら、2006年）。
腸内細菌の異常とミクログリア機能障害
脳における免疫反応は、ミクログリア細胞、すなわち、安静時ミクログリアと活性化ミクログリア（すなわち、炎症性ミクログリア、M1表現型；および免疫抑制および組織再生表現型ミクログリア、M2表現型）により制御されている。この極性化プロセスは、刺激、期間、環境によって制御され、ミクログリアにおけるCD86、CD45、MHCクラスIIの発現を調節しうる（Maら、2017）。より具体的には、外傷による細胞破片、細菌由来の化合物（例えば、リポ多糖）、1型Tヘルパー（Th1）細胞やアストロサイトが産生するサイトカイン（例えば、インターフェロン-γ、TNF-α）による刺激によって、安静時のミクログリアが活性化しM1表現型へと極化する可能性がある。これらの化合物の多くは、腸内細菌叢によっても産生または誘導される（Heijtzら、2011；Dehaghiら、2018a）。M1表現型は、（i）タンパク質分解酵素マトリックスメタロプロテアーゼ-3とマトリックスメタロプロテアーゼ-9、（ii）活性酸素種と一酸化窒素などの酸化還元シグナル分子、および（iii）IL-1β、IL-6、標的ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド2、TNF-α、C-X-Cモチーフケモカイン10などいくつかの炎症性サイトカインを生成する。通常、2型Tヘルパー（Th2）細胞は、IL-4とIL-13の産生を介して、ミクログリアのM2表現型への偏光を刺激する。M1とは異なり、M2ミクログリアはスカベンジャー受容体と、腫瘍壊死因子β（TGF-β）、インスリン様成長因子1、IL-4、IL-10、IL-13などの抗炎症性サイトカインを産生する。M2活性化ミクログリアの3つの表現型は、炎症抑制（すなわち、M2aサブクラス）および組織再生（M2cサブクラス）に機能し、M2bはまだ役割が不明である（Lattaら、2015; Mechaら、2015)。
したがって、Th 1細胞およびTh 2細胞は、ミクログリアの貪食、およびサイトカインや他のエフェクター分子の産生を媒介し、最終的に炎症の原因を抑制している可能性がある。しかし、これらの制御機構が破壊されると、自己免疫疾患や脳腫瘍を引き起こす可能性がある。後者の合併症は、活性化したM2ミクログリアによって引き起こされる無秩序な組織再構築に起因している可能性がある。抗炎症性M2表現型、特にM2cサブタイプへのスイッチングは、IL-10、TGF-β、グルココルチコイドなどの腫瘍細胞が産生するサイトカインやコルチコステロイドによって誘導される。したがって、M2c表現型は、腫瘍増殖および脳悪性腫瘍に関連するマイクログリアの非活性化形態である（Mantovaniら、2004；Roeschら、2018）。より具体的には、ヒト高悪性度グリオーマは、サイトカインコロニー刺激因子1（CSF1）、CSF1受容体、およびサイトカイン（すなわち、IL-6およびTGF-β）の過剰発現量を有している。CSF1はミクログリアとマクロファージによって産生され、IL-6とTGF-βはTh 2細胞によって放出されることが言及されるに値する。TGF-βはサイトカインの産生、リンパ球の増殖、T細胞の分化を強く抑制する。一方、IL-2およびIL-12は、正常組織ではTh 1細胞から放出され、膠芽腫腫瘍では存在しない（Mehrian-Shaiら、2019；図1）。
さらに、腸管上皮細胞は、腸内細菌叢によって制御されるTGF-βを大量に産生する。例えば、SCFA（すなわち、酪酸、酢酸、およびプロピオン酸）などの微生物発酵産物は、腸内でもClostridium属（Dehaghiら、2019a）により生産され、TGF-β産生を促進し得る（Baucé and Marie, 2017; Dehhaghiら、2019a）。神経細胞およびグリア細胞の発生におけるTGF-βの役割はよく知られているが、腸内細菌叢はTGF-β産生の制御を通じてミクログリアの成熟と機能において重要な役割を果たす可能性がある。この仮説は、無菌マウスを用いたin vivo研究によって裏付けられている（Erny et al., 2015）。対照の正常マウスと比較して、無菌マウスは、形態学的特徴、遺伝子発現、成熟プロセスの変化など、ミクログリアの性質に実質的な変化を示した。さらに、微生物叢の多様性もミクログリアの成熟と相関している。実際、腸内細菌叢の多様性が制限されると、ミクログリアに欠陥が生じる（すなわち、大脳皮質の未熟なミクログリアの数が増加する）可能性があります（Erny et al.） 腸内細菌叢は、BBBを通過しうる神経毒性物質（例えば、アミロイド蛋白、リポ多糖）の産生によって、癌の重症度を高める可能性もあることは言及に値します。脳に入ると、これらの微生物化合物は、ミクログリアの活性化と炎症によってROS産生を増加させます（Dehaghiら、2018a）。その後、誘発された炎症は、IDO-1の過剰活性化（セクション「キヌレニン経路」参照）、トリプトファンの枯渇（セクション「トリプトファン」参照）、またはMDSCの活性化（セクション「骨髄由来抑制細胞」参照）を誘発すると考えられる。
骨髄由来サプレッサー細胞
MDSCは、未熟な骨髄系細胞を起源とする免疫抑制細胞の異種集団である。骨髄で未熟な骨髄系細胞が生成された後、末梢臓器で樹状細胞、マクロファージ、顆粒球などの成熟骨髄系細胞へ分化するために放出される。定常状態とは異なり、癌、および有意に低い程度ではあるが感染、炎症、敗血症、外傷を含む様々な病的状態において、未熟な骨髄系細胞の成熟骨髄系細胞への分化の一部阻害が起こる（Gabrilovich and Nagaraj, 2009; Raychaudhuri et al, 2015; Alban et al, 2019）。これらの疾患は、STAT3およびJanusタンパク質ファミリーメンバーを修飾することにより、患者の循環系におけるMDSCを拡大させます（Bromberg, 2002）。さらに、病態時には、活性化した未熟な骨髄系細胞が活性酸素種（ROS）、窒素種（すなわち、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）および一酸化窒素）、アルギナーゼ1、およびその他の免疫抑制要因を著しく発現し、リンパ系器官、循環器、腫瘍（がんの場合）のT細胞に対するMDSCの抑制活性を高める（Gabrilovich and Nagaraj，2009年）。
ヒトでは、CD11b+CD14-CD33、HLA-DR--CD33、またはHLA-DR--CD15+の表現型を持つMDSCsが同定されている（Gabrilovich and Nagaraj, 2009）。MDSCsは単球または顆粒球の形態を持ち、T細胞応答を著しく抑制することができる。GBM腫瘍の全細胞の最大5.4％は、主に系統陰性（CD14-CD15-）、次いで顆粒球性（CD14-CD15+）および単球性（CD14+CD15-）サブタイプを含むMDSCsで構成されています（Raychaudhuri et al.、2015年）。GBM腫瘍におけるMDSCの蓄積は、T制御細胞を引き寄せるが、抗腫瘍T細胞の増殖と機能を抑制する。神経膠腫関連MDSCの腫瘍内密度、および神経膠腫の患者の生存率と組織学的グレードの間に正の相関が存在する（Gieryng and Kaminska, 2016）。興味深いことに、MDSCsを除去すると、腫瘍拒絶に必要なT細胞エフェクター応答が回復する可能性がある（Movahediら、2008；GabrilovichとNagaraj、2009）。
MDSCsの集団を減らすための有望な方法の1つは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子シグナル伝達（GM-CSF）を増加させる腸内細菌叢の濃縮である（Brown et al.、2017年）。さらに、腸内細菌叢は、IL-4受容体α鎖の下流のシグナル伝達に重要なIL-4の発現を低下させることで、MDSCのSTAT6をブロックすることができます。実際、このシグナル伝達経路の欠損は、アルギナーゼ1の活性と産生の両方を妨げ、その結果、MDSCのT細胞抑制機能が低下する（Rutschmanら、2001；GabrilovichおよびNagaraj、2009）。IL-4受容体α鎖-STAT6経路は、すべての腫瘍微小環境において腫瘍の免疫抑制を誘導するわけではないことは、言及に値する。
腸内細菌は、活性酸素を調節することによっても、MDSCsの抑制活性を低下させることができる。ROSの生成は、生理的プロセス（すなわち、内因性ROS）、電離放射線などの外部有害ストレス（外因性ROS）との相互作用、または疾患状態への応答で起こり得る（Dehaghiら、2019c）。ROSの例としては、一酸化窒素およびペルオキシナイトライト、一重項酸素、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシド、過酸化物などが挙げられる（Dehaghi et al.、2019c）。脳のROSレベルにおける腸内細菌叢の推測される介入は、微生物代謝産物の産生を介する可能性がある（Bonazら、2018；Dehaghiら、2019a）。SCFAs（セクション「Kynurenine Pathway」参照）、ビタミン、抗酸化物質、ポリフェノールなどのこれらの代謝物の一部は、ROSを抑制する。腸内細菌叢の存在は、消化管における病原体の広範なコロニー形成を抑制する一方で、免疫反応やBBBおよび腸管バリアの透過性を調節し得る（Dehaghi et al.、2018a）。これらの修正および干渉のいくつかは、体内、さらには脳内のROSの生成を低下させ、それゆえ、MSDC抑制活性を抑制する可能性がある。腸内細菌は、一部の神経伝達物質（例えば、γ-アミノ酪酸、セロトニン、ドーパミン）の余分な量を提供すること、および／またはキヌレニン経路（セクション「トリプトファン」参照）を介して中枢神経系ROSフラックスを操作することも可能である。
一方、腸内細菌は、ミクログリアの活性化およびそれに続く活性酸素の生成の誘導を通じて、がんの重症度を高める可能性もある（「骨髄由来抑制細胞」のセクションを参照）。腸内細菌はまた、体内および脳内の一酸化窒素（セクション「アルギニン」参照）およびペルオキシナイトライトのフラックスを増加させる可能性がある。ペルオキシナイトライトが過剰になると、T細胞が反応しなくなり、多くの種類の癌における腫瘍の進行と関連する可能性がある（Bentzら、2000；Cobbsら、2003；GabrilovichとNagaraj、2009）。これは、ペルオキシナイトライトが、T細胞受容体およびCD8+分子の異常な窒化により、T細胞の抗原特異的刺激応答を修正する能力に起因すると考えられる（Nagarajら、2007；Gabrilovich and Nagaraj、2009年）。
あるいは、腸内細菌叢は、ヒトが完全に消化できないグルテンの同化に続いて、INF-γの発現と活性化を誘導することができる（Dehaghiら、2019a）。INF-γは、腫瘍微小環境におけるMDSCsによるiNOS、アルギナーゼの発現を通じて、抗腫瘍T細胞を抑制する可能性がある。しかし、さらなる研究により、INF-γはSTAT1経路を介したシグナル伝達の可能性があるものの、MDSCのT細胞抑制能、蓄積、または表現型に影響を与える重要な決定因子ではないことが示されている（Sinhaら、2012年）。したがって、腸内細菌によって誘導されたIFN-γは、おそらくIDO1のステップでキヌレニン経路を修飾することでがん発症を増加させると考えられる（セクション「キヌレニン経路」参照）。
まとめ
腸脳軸は、様々な代謝産物の産生を介して、脳腫瘍を含む癌の発生にネガティブまたはポジティブな影響を与える可能性があります。これらの代謝産物は、特定のサイトカインの放出を誘導または抑制し、炎症反応や抗炎症反応の引き金となる可能性がある。腸内細菌叢のがん発症への介入は、ネガティブなものとポジティブなものの両方があり得る。例えば、腸内細菌叢は、炎症促進物質（例えば、アミロイド蛋白質やリポ多糖類）および抗炎症物質（例えば、抗酸化物質、ポリフェノール、ビタミン類）を産生することにより、抗腫瘍T細胞に対するMDSCの抑制活性を調節することが可能である。抗腫瘍活性に関しては、Lactobacillus reuteri、Enterococcus faecalis、Lactobacillus crispatus、Clostridium orbiscindensなどのいくつかの腸内細菌は、MDSCの成熟ミエロイド細胞への分化を誘導することが可能である。これは、IL-17Aによって制御されるGM-CSFの放出を媒介することによって行われる。胃腸管に乳酸菌が多い人は、IL-4の発現が低く、アルギナーゼ1の発現を低下させることによって、抗腫瘍T細胞に対するMDSCsの活性を抑制することが示された。
一部の食事性アミノ酸の枯渇を通じて、腸内細菌叢は腫瘍の微小環境を変調させることができる。これに基づいて、微生物（例えば、Prevotella属）による腸内の食事性アルギニンの同化は、抗腫瘍活性に有利な人体内のフラックスを減少させる。アルギニンが枯渇した状態では、アルギニン栄養不足のがん細胞は、急速な代謝を満たすためにオートファジーに大きく依存しなければならず、最終的にはアポトーシスを誘発する。アルギニンフラックスの減少の結果、体内で合成される一酸化窒素のレベルが低下し、MSDCの膨張が抑制され、その結果、抗腫瘍T細胞の活性が改善されます。しかし、微生物由来の一酸化窒素は、腸内細菌叢が食事のアルギニンを同化する際にも生成される可能性があります。一酸化窒素は、スーパーオキシドラジカルと反応し、ペルオキシナイトライトを形成します。一酸化窒素とペルオキシナイトライトはともに、MSDCを介したT細胞の抑制活性を高めることによって腫瘍の発生を誘導し、一方、ポリアミン（腸内のアルギニン由来の微生物化合物の別のグループ）は腫瘍細胞の増殖と転移を誘導することができる。あるいは、ペルオキシナイトライトは、T細胞受容体およびCD8+分子の異常な窒化により、T細胞を無反応にすることで癌化促進活性を引き起こす。しかしながら、腫瘍細胞は、その異常なP53経路により、一酸化窒素を介した細胞損傷（すなわち、ミトコンドリアおよびDNA）およびアポトーシスをより起こしやすいことも留意されたい。
アルギニンと異なり、腸内細菌叢（Burkholderia, Ralstonia, Klebsiella, Citrobacter, Bifidobacterium infantisなど）によるトリプトファンの枯渇は、真核 開始因子2αのリン酸化により腫瘍免疫抵抗性と生存性を誘導した。さらに、ヒト初代CD4+T細胞における脂肪酸合成は、トリプトファンが枯渇した環境下でのGGN2の過剰活性化により阻害されていることが判明した。これは、腫瘍細胞に有利なエフェクターT細胞の異常な増殖と機能につながる。また、腸内細菌はトリプトファンをキヌレニンやキヌレン酸に変換し、AhRを過剰に活性化させる可能性がある。リガンドで活性化されたAhRは、IL-6とINF-γの放出を促進することにより、IDO-1活性を誘導することができる。また、炎症性サイトカイン、アミロイドペプチド、リポポリサッカライドの産生によってもIDO-1は過剰に活性化される可能性がある。興味深いことに、IDO-1の過剰活性化は、さらなるトリプトファンの枯渇をもたらす。一方、腸内細菌叢は、STAT1やヒストンデアセチラーゼをダウンレギュレートすることによってINF-γとIDO-1の両方を阻害するSCFAなどの抗炎症産物も産生する可能性がある。しかし、SCFAはTGF-βの放出も誘導し、Th1およびTh2のディスバイオシスを誘発し、ミクログリアM2c表現型に有利なサイトカイン産生、リンパ球増殖およびT細胞分化を阻害する可能性があると考えられる。
著者による貢献
MDとHKが原稿を執筆し、図表を準備した。GGとBHはそれぞれの専門性に基づいて原稿を見直し、修正した。最終的な原稿は全著者が読み、承認した。
資金提供
MDとHKはマッコーリー大学から国際博士号取得のための奨学金を受けた。BHはTour de CureとFight on the Beach Foundationの支援を受けた。GGはNational Health and Medical Research Council (NHMRC)、Australian Research Council (ARC)、Handbury Foundation、マッコーリー大学から助成を受けた。
利益相反について
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。
謝辞
この原稿は Red Fern Communication, Sydney, NSW, Australia によって専門的に編集されたものである。
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キーワード：インドールアミン2、3-ジオキシゲナーゼ-1、抗腫瘍性T細胞、トリプトファン、腸内細菌叢、骨髄由来抑制細胞、キヌレニン経路、グリオブラストーマ
引用元 Dehhaghi M, Kazemi Shariat Panahi H, Heng B and Guillemin GJ (2020) The Gut Microbiota, Kynurenine Pathway, and Immune System Interaction in the Development of Brain Cancer. Front. Cell Dev. Biol. 8:562812. doi: 10.3389/fcell.2020.562812
Received（受理）：2020年5月16日 16 May 2020; Accepted: 26 October 2020;
掲載：2020年11月19日
編集者
Hamid I. Akbarali、バージニア・コモンウェルス大学、アメリカ合衆国
レビューした人
Mariateresa Giuliano, University of Campania Luigi Vanvitelli, Italy（マリアテレサ・ジュリアーノ、カンパニア大学、イタリア
Mosharraf Sarker, Teesside University, 英国
Copyright © 2020 Dehhaghi, Kazemi Shariat Panahi, Heng and Guillemin. 本記事は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。
*通信欄 Gilles J. Guillemin, gilles.guillemin@mq.edu.au
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